作者：石油醚
引言
α-甲基脯氨酸是Daridorexant, Veliparib, Trofinetide, Enlicitide chloride和Usnoflast等药物的关键起始原料。近日，Santosh B. Mhaske等人基于二酮哌嗪中间体，利用手性记忆的策略，报道了一种实用且可扩展的(S)-2-甲基脯氨酸及其衍生物的不对称合成。即从廉价的起始原料L-脯氨酸出发，经二聚、烷基化和水解三步即可获得(S)-2-甲基脯氨酸，进而避免柱层析。相比依赖昂贵手性助剂和危险试剂的传统多步法，该路线步骤简短，操作简便，立体选择性优异，适用于肽模拟物及药物中脯氨酸类构建单元的规模化制备。
Atom-Economical and Scalable Asymmetric Synthesis of Daridorexant Key Starting Material (S)-2-Methylproline via the Memory of ChiralityClick to copy article link
Gaurang J. BhattShubham KumarSantosh B. Mhaske*
正文
脯氨酸及其类似物是生物活性肽和药物中常见的骨架。过去的十五年里，FDA批准中的药物中有15种含有脯氨酸骨架[1]。其中，光学活性α-取代脯氨酸类似物作为一类重要的环状α-氨基酸，广泛应用于药物化学与对映选择性催化。然而，由于其无天然来源且合成复杂，亟需开发高效、可放大的制备方法。
目前，当前α-甲基脯氨酸的合成方法受限于昂贵的手性辅助剂、多步操作和高成本试剂，亟需开发替代路线（Figure 2）。近日， Santosh B. Mhaske等人基于二酮哌嗪中间体，利用手性记忆的策略，报道了一种实用且可扩展的(S)-2-甲基脯氨酸及其衍生物的不对称合成（Scheme 1）。即从廉价的起始原料L-脯氨酸出发，经二聚、烷基化和水解三步即可获得(S)-2-甲基脯氨酸，进而避免柱层析。
首先，作者对二酮哌嗪中间体6的合成进行了研究，如Scheme 2所示。其中，Method A（文献法）[3]：将L-脯氨酸甲酯化后，经碳酸氢钠处理，在45 °C下搅拌96 h，并通过重结晶即可获得具有高顺式非对映选择性的二酮哌嗪6。进一步优化，作者开发了Method B，即以XtalFluor-E作为亲电试剂，在室温下反应24h内直接高效将L-脯氨酸转化为6 。
安赛蜜的工业化合成路线
接下来，作者对二酮哌嗪6的甲基化进行了研究，如Scheme 3和Table 1所示。研究结果表明：在-78 ℃下，以NaHMDS作为碱，THF作为溶剂，即可实现甲基化反应获得手性记忆保留的产物7。
随后，作者对骨架7的裂解进行了探索，如Scheme 4所示。虽然用乙酸中的水合溴化氢或仅用水合溴化氢处理，无论是在密封管还是回流条件下，都能有效地裂解二聚体7，得到(S)-2-甲基脯氨酸的溴化氢盐。然而，为了便于操作，作者选择6 M 水溶液盐酸进行水解，后经简单研磨纯化后，以 95% 的产率得到(S)-2-甲基脯氨酸盐酸盐（1）
最后，1还可转化转化为（S）-Boc-2-甲基脯氨酸(4)、（S）-2-甲基脯氨酸甲酯. HCl（8）以及苯甲酰基（S）-2-甲基脯氨酸甲酯（9）（Scheme 5-7）。
总结
Santosh B. Mhaske等人基于二酮哌嗪中间体，利用手性记忆的策略，报道了一种实用且可扩展的(S)-2-甲基脯氨酸及其衍生物的不对称合成。优化后的三步工艺以高产率和优异对映体纯度获得目标产物，且该策略有望拓展至（R）-2-甲基脯氨酸衍生物的合成。该方法为构建手性α-烷基化脯氨酸骨架提供了高效、通用的解决方案，显著提升了步骤经济性、原子经济性、可放大性和立体选择性。
参考文献
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