JACS：钴催化1,3-二烯与炔烃的不对称Cross-Hydrodimerization反应

手性1,4-二烯骨架广泛存在于各类天然产物、萜类以及生物碱等中(Scheme 1a)。同时，手性1,4-二烯也是合成高附加值目标分子的重要手性前体。然而，从易得原料高效制备高对映体富集的1,4-二烯衍生物仍具挑战。在过去的几十年里，诸多研究团队已经成功设计出多种铜/铱催化烯丙醇衍生物与有机金属乙烯基试剂的不对称烯丙基取代反应，合成了一系列对映体富集的1,4-二烯衍生物^[1]。然而，此类策略需依赖化学计量有机金属试剂、预官能化的烯丙基底物以及导向基团等。2006年，RajanBabu团队开创性地实现了镍催化1,3-二烯衍生物与乙烯衍生物的不对称氢乙烯化反应^[2]，合成了一系列对映体富集的1,4-二烯衍生物(Scheme 1b, left)。然而，该策略不可避免地生成了区域异构体与非对映异构体的混合物，并且仅适用于环状1,3-二烯衍生物和末端烯烃。2024年，舒伟团队开发了一种镍催化两种不同烯烃的不对称Hydrodimerization反应^[3]，作为构建不对称烷基-烷基键的新型反应模式(Scheme 1b, right)。该模式为不对称烷基-烷基偶联提供了新途径，且无需使用化学计量的烷基亲电试剂或亲核试剂。然而，为实现该不对称烯烃-烯烃交叉偶联过程的化学/区域/对映选择性，仍需引入合适的导向基团。舒伟团队设想了一种通用方法，即通过金属催化的共轭二烯与炔烃不对称交叉偶联来制备对映体富集的1,4-二烯衍生物(Scheme 1b, middle)。近日，南方科技大学的舒伟课题组首次报道一种全新的钴催化1,3-二烯与炔烃不对称Cross-Hydrodimerization反应，在温和条件下高效合成了一系列对映体富集的1,4-二烯衍生物(Scheme 1c)。

首先，作者采用1-苯基-1,3-二烯1a与末端炔烃衍生物2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选(Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用CoBr₂作为催化剂，L1作为手性配体，KHCO₃作为碱，(MeO)₃SiH作为还原剂，3-溴环己烯(A1)/1-溴金刚烷(A2)作为添加剂，在THF/3-甲基-1-丁醇混合反应溶剂中，反应温度为室温，最终获得90%收率的产物3a(94% ee)。

在上述的最佳反应条件下，作者对一系列炔烃的底物范围进行了扩展(Scheme 2)。首先，当炔烃的末端含有各种烷基、环烷基、杂芳基、不同电性取代的芳基以及二茂铁基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物3a-3y和3aa-3ac，收率为58-99%，ee为86-95%。其次，气态炔烃(乙炔)，也是合适的底物，分别获得相应的产物3ad(收率为81%，ee为95%)和3ae(收率为65%，ee为87%)。此外，内炔烃也与体系兼容，获得相应的产物3af-3aj，收率为58-65%，ee为88-93%。

紧接着，作者对一系列1,3-二烯的底物范围进行了扩展(Scheme 3)。首先，当1,3-二烯底物中的R为不同电性取代的芳基、萘基以及杂芳基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物4a-4t，收率为57-98%，ee为82-94%。其次，1,2-二取代1,3-二烯衍生物，也是合适的底物，分别获得相应的产物4u、4u’和4v，收率为42-73%，ee为95-96%。同时，对于更具挑战性的脂肪族1,3-二烯衍生物，也与体系兼容，如4w-4y。此外，内部含有取代的1,3-二烯以及1,3-环己二烯，也能够顺利进行反应，获得相应的产物4z、4aa和4ab，收率为36-51%，ee为85-93%。

随后，作者对反应的实用性进行了研究(Scheme 4)。以1,3-二烯基硼酸酯(1aa)与乙酸炔丙酯(2ai)为底物，在上述标准条件下，可以70%的收率得到1,4-二烯中间体5，ee为90%。中间体5可与格式试剂继续进行反应，可以75%的收率得到化合物6，ee为90%。值得注意的是，化合物6是合成Phorbasin家族天然产物的关键中间体。与现有方法相比，该策略具有显著的优势，以非手性二烯与炔烃为原料，经两步反应即可获得化合物6(两步总收率为53%)。而现有方法需使用复杂手性醇，经六步反应方可制备化合物6(总收率仅为17%)。

接下来，作者对反应机理进行进一步研究(Scheme 5)。首先，在1a与2p的氘代实验中，使用Ph₂SiD₂代替(MeO)₃SiH，可以83%的收率得到1,4-二烯衍生物7，ee为96%。有趣的是，氘完全从二烯传递到甲基。炔烃部分未检测到氘代现象。该结果表明硅烷中的氢通过氢金属化反应实现了位点选择性转移至1,3-二烯中。在氘代乙醇的存在下，可以44%的收率得到1,4-二烯衍生物8，ee为89%。其中，氘被输送到化合物8中的两个位点。在标准条件下，氘代炔烃(2p′)与1a的反应，可以58%的收率得到1,4-二烯衍生物9，ee为90%。其中，该过程未发生氘置换，表明了在反应过程中没有形成炔基金属中间体。在与标准条件下，使用氘代乙醇代替3-甲基-1-丁醇进行1a和2p的反应，可以48%的收率得到1,4-二烯衍生物10，ee为80%。氘分布结果进一步证明，1,3-二烯中的氢源自硅烷，而炔烃中的氢源自醇。其次，动力学研究表明，该反应对催化剂和硅烷呈一级关系，对炔烃、1,3-二烯及碱呈零级关系，表明由钴预催化剂和硅烷生成氢化钴可能是速率决定步骤。

基于上述的实验研究以及前期相关的文献报道^[3]，作者提出如下合理的反应机理(Scheme 6)。首先，在硅烷和手性配体存在下，生成配位钴氢化物(A)。钴氢化物(A)与1,3-二烯衍生物进行区域选择性氢金属化反应，生成烯丙基钴中间体(B)。其次，中间体(B)与炔烃(2)进行配位，生成中间体(C)。随后，炔烃进行区域选择性和对映选择性碳金属化反应，生成中间体(D)，其可能是该反应的对映选择性决定步骤。中间体(D)经质子化后，从而生成最终产物(3)和钴醇配合物(E)。配合物(E)与硅烷经进一步的转金属化反应，可再生钴氢化物(A)，从而完成催化循环。动力学研究表明，钴氢化物(A)的生成可能是催化循环的决速步骤。添加剂可能作为单电子氧化剂，有助于在还原条件下维持Co(II)价态并提升催化剂的活性。