生物制品分段生产：是指将生物制品生产的各阶段进行划分，通过委托或集团内协作的方式进行阶段性生产。生物制品分段生产涉及多个生产场地，可能是同一受托生产企业，更多可能是不同受托生产企业。
在试点方案中，试点品种原则上应当为创新生物制品、临床急需生物制品或者国家药监局规定的其他生物制品，包括多联多价疫苗、抗体类生物制品、抗体偶联类生物制品、胰高血糖素样肽-1类生物制品以及胰岛素类生物制品等。
背景
在欧美国家，生物制品分段生产起步较早，1992年FDA发布《关于许可生物制品合作生产安排的政策声明》，此后又发布行业指南《许可生物制品合作生产安排》明确委托生产，共享生产和分段生产多种合作模式。对于欧盟没有发布分段生产具体法规指南，分段生产的要求可参照GMP指南中委托生产相关要求执行。
2019年《药品管理法》发布后，伴随MAH制度落地“生物制品分段生产”这一概念被持续关注。2024年2月上海首发“生物制品分段生产调研问卷”开启生物制品分段生产的大门。2024年10月全国试点开启。
而在试点前，我国一些跨国制药MNC公司也在进行跨境分段的实践探索。如：诺和诺德的人胰岛素注射液与门冬胰岛素注射液，其前端发酵制备原液的流程是在境外生产基地生产，后续原液干粉运至天津工厂再制成小容量注射剂。赛诺菲的甘精胰岛素注射液以及礼来的赖脯胰岛素注射液等也有类似做法。
目前国内已有产品通过试点获得上市：利拉鲁肽注射液（珠海联邦）、尼卡利单抗（强生）FDA上市（国内三期临床试验中）、注射用维拉苷酶β（北海康成）国内获批1类新药上市。
01
分段生产优势
利于制药生产资源整合，优化资源配置。
基于工艺和企业资源及需求实现灵活生产方案。
利于药品的国际化市场准入及加快产品临床和上市进程。
02
分段生产质量体系建设和生产管理关注要点
相对传统无菌药品及非无菌药品的委托生产，分段生产对委托方和受托方的质量体系均提出了更高要求。核心在于双方质量体系需实现深度协同和无缝衔接。这种拆解委托的生产模式，对于各环节接口管理、责任界定以及过程追溯的复杂程度显著提高，整体风险远高于传统委托生产模式。因此质量风险管理应是动态的、基于产品生命周期不断更新的，并持续优化风险管控措施，最终通过保障各阶段生产的有效衔接确保产品质量的符合性和安全性、有效性。
《生物制品分段生产检查指南》（2024年11月）的发布本身是指导检查员实施现场检查工作，对于生物制品企业来说也提出了很多落地可执行的点供企业内部转化实施。本文以脑图形式整理检查关注点供企业参考，具体内容参照指南原文。
03
分段生产质量体系建设实施建议
参照ICH Q10 药品质量体系，搭建符合药品质量体系模型的稳健体系，并良好运行。有效利用好知识管理和质量风险管理两个助推器。发挥管理部门和人员管理职责，在产品的生命周期中对质量体系要素进行科学有效控制和管理。
基于生命周期的工艺验证管理，实施科学和有效风险控制的工艺验证策略。保证工艺验证的延续性和关联性。MAH组织进行全过程验证和监控。
在质量协议中详细约定受托委托双方责任和双方对接等要求。建立与衔接相关的质量体系管理文件，如质量信息沟通、委托生产管理、委托生产质量活动管理、委托生产现场监督管理、产品入厂验收质量控制、委托生产质量体系文件、技术转移等文件。
结语
生物制品分段生产的核心落脚点，在于推动药品上市许可持有人（MAH）切实履行药品生产质量主体责任。对于受托生产监管、分段生产具体实施细节及监管要求，后续还会有配套指导原则进一步细化落地，同时我们也可参照并借鉴国际上实施可靠稳定的案例和指导原则，为国内相关体系建设提供参考。这也将为企业灵活生产模式的落地提供可靠的质量体系支撑，进而为生物制品质量的稳定可控提供强有力保障。
企业实践
生物制品分段生产的主要背景环境是近10年来生物创新药在中国的快速发展，以及近5年来持有人委托生产制度的更新。我国的制药监管法规和指南日益完善，对于委托生产监管的指南目前来看是全球最多最细的。但是，我们想说的是，对于创新药从研发到商业化的技术转移和委托生产中的具体场景，中国企业更有实践经验和感受，企业应该从实践中走出一条适合中国持有人组织和受托企业监管的衔接系统。我们常说法规是最低要求，如果企业习惯性的按照最低要求执行，监管方则只能不断的提高这个最低要求，这种国情下，也造就了我国的持有人监管法规系统越来越庞大和理想化。
当我们默认持有人和受托工厂都分别拥有与A证企业一样或更好的GMP理解和质量管理能力的前提下，持有人委托及分段生产的重点其实是技术转移管理、知识转移管理乃至知识管理的能力。但现实是，研发阶段的质量管理不被重视，到B证申报前的阶段才开始补充体系；CDMO项目众多，质量管理更多价值在应对客户审计。如果不改变，整个行业很难实现持有人生命周期的主体责任。
近期有两份行业指南和标准：《制药企业质量管理体系评估与建设指南》和GBT《知识管理指南第二部分：制药》值得引起关注，内容是简单可执行的SOP风格，但标题的意义也已经足够提醒行业重视制药质量管理体系和知识管理。我们将在后续文章就这两个话题展开。
参考法规指南和文献：
1. CFDI 《生物制品分段生产现场检查指南》(2024年11月)
2. 国家药监局关于印发生物制品分段生产试点工作方案的通知（2024.10.22）
3. CDE《抗体偶联药物分段生产试点注册申报技术要求》（2024年11月）
4. 《药品管理法》2019年
5. 《国家药监局关于药品持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》（ 2022 年第 126 号）
6. 中国食品药品监管《国外生物制品分段生产法规及实践研究》（2023年第7期）
7. Cooperative Manufacturing Arrangements for Licensed Biologics ， FDA，Nov，2008
8. FDA's Policy Statement Concerning Cooperative Manufacturing Arrangements for Licensed Biologics，1992
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