【技术前沿】借PDA TR22更新，详细说说APS那些事（三）

要素6：干预措施

在常规无菌生产过程中应尽量减少干预（固有干预和纠正性干预）。不应包括可能造成不合理污染风险的干预措施在APS或常规生产中。企业应当使用正式的风险评估和质量风险管理原则为无菌工艺模拟选择合适的干预，需要评估计划实施的干预给产品和工艺带来的微生物风险。如果干预措施（即使很少执行）因其复杂性和不频繁执行而对产品或工艺构成更高的风险，公司可考虑将干预措施以高于正常频率纳APS，以允许对多个操作员进行资质确认。

无菌工艺评估应涵盖无菌操作过程中发生的各项活动，包括物料转移、灌装系统设置、灌装、密封及其他可能危及产品无菌性的操作——无论属于固有干预（如重量调整和容器密封件添加），还是允许的纠正性干预（如设备及容器破损、密封件卡滞、错位、部件更换、干预后关键区域消毒）。

应对无菌生产过程中各种允许的干预活动进行文件化管理，在生产或无菌工艺模拟过程中允许执行的固有干预和纠正性干预都应该有一个批准的清单以明确正常生产中允许的干预活动。若在无菌生产过程中需要执行一个未在已批准清单的干预，需要通过风险评估流程充分地评估，执行的细节和风险评估都需要被记录。

后续另有文章分析干预的设计要素，包括干预文件化、清单化、模拟的类型及频次、干预记录、干预人员、干预后产品的处理、杜绝不合理干预等内容。

要素7：无菌工艺模拟的持续时间

APS的持续时间设计需要满足两大条件，（一）彻底挑战无菌加工中涉及的所有相关生产活动；（二）需要覆盖产品的实际最长时间。

需要理解的是比如生产线产品工艺最长的灌装时间为12h，那APS模拟的时长需要覆盖这12h。有人会问，如果日常生产的时长可能超过APS模拟的时长，那在下次APS增加时长研究是否可以。这个还需要结合产品药液的存放时限进行开展，不是APS延长的时长就能代表产品可以延长灌装。

这包括模拟常规生产条件，以识别微生物进入的潜在机会，APS的持续时间和范围应通过风险评估确定，重点是反映操作复杂性和污染风险的因素，确保包括所有关键和常规活动，至少应在无菌工艺模拟的持续时间内纳入以下活动：

要素8：灌装数量

对于APS而言，所灌装的单位数量应当足以充分考验整个无菌工艺。需要评估无菌工艺事件、干预措施和活动所需的单位数量，可以根据对这些无菌工艺步骤相对风险的评估来确定。在进行干预和活动之后，应当使用培养基填充这些单位数量的样品，以评估由这些干预和活动所导致的变量和条件的影响。

需要纳入APS评估范围的步骤、事件、活动和干预措施包括但不限于：

1. 直接和间接接触产品的设备和表面的转移、组装和设置，例如过滤、灌装和密封系统。

2. 人员进出无菌加工区域，包括操作员手通过固定手套口进入和使用关键区域

3. 物料进入辅助区，以及物料转移和补充。

4. 容器、封封件或部件进入关键区域。

5. 对实施过干预或接触过关键表面的固定部件及区域进行消毒、灭菌与准备工作。

6. 在关键区域及被认为可能影响产品微生物质量的APA内实施其他无菌工艺干预措施、

7. 干预措施组合或活动。

8. 执行所有常规设置、生产过程中及生产后阶段的环境与人员监测。

具体至少保证的常规的数量见下图：

要素9：实现完整或长周期APS灌装的策略

进行长时间的APS灌装操作面临的一个挑战是需要对大量灌装好的单元进行培养和检查。这可能会给执行APS的人员带来负担，因为培养空间有限，而且检查大量单元所需的时间和资源也有限。

以下列出的场景阐述了更长时间的 APS 运行所专门要解决的相应理由和相关问题，突出了在长时间运营期间才可能出现的工艺风险。在确定APS的持续时间时，应明确指出用于挑战条件的选定工艺变量。所选方法应确保这些变量以科学有效的方法被准确捕捉，并考虑到适当的监管要求。

确认方式后，需充分评估存在的缺点的解决方式。比如培养基灌装与设备空转的切换方式，应评估灌装应当设计足够数量，来尽量覆盖设计的模拟干预和关键活动，来降低此风险。

要素10：培养前容器检查

APS样品在培养前应当按照常规产品检查流程（比如灯检、检漏），识别APS灌装的样品密封性有问题的产品（如密封件缺失/错位、玻璃裂纹、轧盖不良、空容器），因其可能破坏产品无菌性，如果拿去培养不能证明无菌工艺。APS过程中同时需检测其他非密封性缺陷（如可见异物存在、灌装量偏差、外观瑕疵），这类的样品只要不是密封性问题，这类样品建议均应当进行培养，如果这类样品存在异常，还需对这类样品数量的评估，必要时触发偏差调查。

模拟试验中密封缺陷产品的剔除工艺应采用日常生产的剔除工艺，不能超过日常的工艺剔除数量，在APS记录中需要设计相关的记录，剔除的数量需要进行科学的评价。

 更多干货  请持续关注

【美塔GMP咨询】公众号

关于美塔