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美塔课堂
栏目一【清洁验证系列】
提问
Qustions
&
解答
Answers
Q
清洁验证的限度要求有哪些？
A
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当前最常见的清洁验证残留限度的三种计算方式分别为日常剂量的千分之一、 10ppm的标准、基于健康的暴露限度（HBEL）的标准。日常剂量的千分之一和 10ppm 的标准目前均会被国内外专家检查员所质疑，因为他们没有考虑药理学及毒理学的数据。更进一步的说，这个所谓的能够引起作用或反应的成分没有考虑在内。这个效果最有可能发生，当你增加治疗的剂量的时候。也许药物的治疗效果是我们最想得到而药物的不良反应是我们不想看到的，如癌症药物的致畸性有可能。
在行业发展过程中，随着制药装备水平及认识的不断提高，基于健康的暴露限度（HBEL）等毒理学数据的计算方法相较于传统活性物质残留限度计算方法更加科学合理，越来越多的行业组织推荐使用基于毒理学数据建立的清洁限度标准，比如欧洲药监的《关于在共用设施生产不同药品的风险识别中使用的基于健康的暴露限度的指南 》，CFDI《药品共线生产质量风险管理指南》。
毒理学数据的评估工具有多种，作为常见的毒理学数据评估工具之一，基于健康的暴露限度（HBEL）相较于传统方法设定的限度，其可接受标准在评估清洁残留数据时在科学性方面更具优势，但因其数据来源不同、计算因子赋值不够明确等原因，又有一定的不确切性。
虽然无明确的法规说必须按照基于健康的暴露限度（HBEL）进行制定清洁验证的限度，但从科学的角度，以及行业发展和监管方的期望，基于健康的暴露限度（HBEL）进行制定清洁验证的限度已经成为了必需品。
具体可参考：
EMA《在共用设施中生产不同药品使用风险辨识建立健康暴露限度指南》第4章节
CFDI 《清洁验证技术指南》4.5可接受标准
CFDI《药品共线生产质量风险管理指南》4.2.3清洁可接受限度等
Q
如果新增了基于健康的暴露限度（HBEL）等毒理学数据的计算的限度，那跟之前传统方式的限度该如何比对和使用呢？
A
当基于毒理学计算的残留限度值低于传统限值时，应采用基于毒理学计算的残留限度值。
当毒理学计算的残留限度值高于传统限值时，可选择继续采用传统限值，也可经足够科学的风险评估后，采取毒理学计算的残留限度值，企业可结合历史数据将传统限值设为警戒限。
具体可参考：
CFDI 《清洁验证技术指南》4.5可接受标准
CFDI《药品共线生产质量风险管理指南》4.2.3清洁可接受限度等。
Q
清洁程序的变更管理是如何要求的？
A
一旦建立了经过验证的清洁程序，就需要对其变更进行管理，以确保清洁过程保持受控状态。变更管理是评估、批准和实施变更的系统方法，它包括对在整个清洁过程生命周期中可能影响CPP和/或清洁效果的所有更改的监督。
企业的质量体系应有必要的程序来定义和建立经过验证的清洁工艺的变更管理要求。使用QRM原则，变更管理系统需根据经过验证的清洁过程的风险对变更进行分类。这些风险范围从对清洁过程的高影响到低影响或无影响。经过验证的清洁过程取决于多个方面，以确保一致性和可重复性，并监控最关键的方面。这些要素的更改通过更改管理来控制。下图中的鱼骨图说明了经过验证的清洁过程的控制要素。
具体可参考：
ISPE《清洁验证生命周期-应用、方法和控制》第11章节
Q
关于清洁验证连续3批的说法，能否在产品A进行2批清洁验证后插入另外一个产品B的生产，B清洁后，然后再对A继续第3批的清洁验证？或企业第三批清洁验证失败，又进行了一批次，显示成功了，是否可行？
A
首先我们需要理解法规和指南上期望的是至少连续成功的三批次指的是验证具有重现性，然后我们在回到第一个问题，中间穿插了一个批次其他产品还叫连续吗？为什么要穿插一批次是否能说的清楚，新增的B产品生产是否会对产品A的清洁验证造成影响，如果能评估的明白可以这么干，但是基于风险我们不推荐，另PDA TR29中概述了这样的情况，“4.2.1验证次数：传统的清洁验证要求评价连续三次清洗活动。“连续”意味着没有充分理由，必须连续完成相同的清洁工艺，不得中断。例如产品 A 清洗验证实施过程中不可以穿插生产和清洗产品 B。”
关于第二个疑问，我们需要分析第三批次失败的原因，如果是因为清洁工艺的原因，那前面做的都将失效，因为成功的清洁工艺验证需要连续成功的三批次，如果评估出来不是清洁工艺原因，那第三批次可以被去除，比如停电导致生产失败。从而影响清洁验证的情况。
具体可参考：
-
PDA TR29《清洁验证考虑要点》4.2.1验证次数
END
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