一、稳定性样品的放置方向法规要求
汇总ICH、FDA、WHO、EMA、中国法规对稳定性放样方向的核心要求，现从剂型特异性、容器密封系统与放置方向的关联性、“最差朝向” 的数据分析技术标准、基于风险评估的研究理念、批准后稳定性 “最差朝向”与动态管理五个维度进行论述，形成较完整的技术与法规框架。
（一）剂型特异性放置方向要求
不同剂型因物理形态、给药方式差异，放置方向对稳定性的影响机制不同，需针对性设计方案，具体如下：
（二）容器密封系统与放置方向的关联性
放置方向的本质是调控药品与容器密封系统的接触状态，容器材质、结构的差异会直接影响 “最差朝向” 的判定，需重点关注以下因素：
材质相互作用
塑料容器（如HDPE瓶）：倒置时药液可能接触瓶盖内侧的密封垫（如纸铝塑复合膜片），若膜片中存在可迁移物，可能导致药品有关物质升高（如口服溶液剂）；
玻璃容器（如西林瓶）：正置时药液与胶塞接触面积小，倒置时完全接触，需评估胶塞溶出物（如硅氧烷）对药品稳定性的影响（尤其生物制剂）。
容器结构特殊性
带滴管的口服液瓶：倒置是使用时的必要状态，需同时考察 “倒置存放”（模拟未使用时长期倒置）与 “倒置使用后正置”（模拟使用周期内的交替状态）；
双室袋（如冻干粉+溶媒）：侧放可能导致两室隔膜提前破裂，需考察正置+直立侧放（避免隔膜受力）。
法规衔接要求中国《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则》（2018）明确：“迁移试验的放置方式需与稳定性研究一致，确保密封件与药品的接触状态模拟实际存储”—— 即相容性试验与稳定性放置方向需同步设计，避免数据脱节。
（三）“最差朝向” 的数据分析技术标准
原总结提到 “需支持性数据证明最差朝向合理”，但未明确数据的技术要求，需补充以下核心要点（ICH Q1、FDA/EMA均认可）：
数据维度
关键质量属性（CQA） 需覆盖 “与放置方向直接相关的指标”：
液体 / 混悬剂：含量、有关物质、pH值、沉降体积比（混悬剂）、渗透压（注射剂）
半固体：含量均匀度、黏度、微生物限度（避免侧放时容器口污染）
吸入制剂：每揿剂量、雾滴分布、泄漏率（水平放置时密封风险）
数据周期
需同时覆盖加速试验（6个月）和长期试验（至少12个月），短期数据（如3个月）不足以证明 “最差朝向” 的稳定性（FDA ANDA 问答2014）。
统计分析
需通过趋势分析（如线性回归）对比两种朝向的 CQA变化速率，若某一朝向的 CQA 变化速率显著高于另一朝向（如有关物质增长快2倍以上），方可判定为 “最差朝向”；若差异无统计学意义（p>0.05），需同时保留两种朝向的长期数据。
豁免条件
仅适用于 “低风险剂型”：如口服片剂（固体，无容器接触风险）、胶囊剂（外壳隔绝药液与容器），需在申报资料中明确 “豁免理由”（如剂型物理形态无接触面积差异），且需经审评机构认可（EMA 2023年稳定性Q&A）。
（四）基于风险评估的研究理念
EMA针对该话题的核心理念聚焦 “风险基于评估”，与 ICH/FDA 形成互补，具体如下：
核心指南依据EMA《Guideline on stability testing of medicinal products》（CPMP/ICH/2736/99，2023 年修订）明确：
对 “高风险剂型”（半固体、混悬剂、预充式注射器）：强制要求正置+倒置/水平放置，无需额外证明 “必要性”；
对 “中低风险剂型”（如口服溶液剂）：可基于前期开发数据（如相容性试验）豁免一种朝向，但需在资料中提交 “风险评估报告”（如容器为惰性材质，无迁移风险）。
特殊剂型额外要求
①生物制剂（如单抗注射液）：无论剂型，均需考察 “正置+倒置”，因蛋白质易与容器胶塞发生吸附，接触面积变化可能导致含量下降（EMA《Guideline on the quality of biological medicinal products》）；
②儿童用制剂（如口服混悬剂）：需额外考察 “倾斜放置”（模拟儿童误碰后倾斜状态），因儿童用药容器多为小规格，倾斜时药液接触容器口的风险更高（EMA《Guideline on the development of medicinal products for paediatric use》）。
（五）批准后稳定性的 “最差朝向”与动态管理
ICH Q1、中国《药品生产质量管理规范》2023，变更触发重新评估若企业发生以下变更，需重新确认 “最差朝向”：
容器密封系统变更（如胶塞品牌更换、瓶盖材质从塑料改为铝塑）
生产工艺变更（如混悬剂的助悬剂种类调整，可能改变沉降特性）
存储条件变更（如从 “常温” 改为 “阴凉处”，温度变化可能影响容器 - 药品交互作用）
年度回顾要求中国《药品生产监督管理办法》（2024）第四十四条、EMA《Quality Risk Management System》要求：企业需在年度产品质量回顾中，分析 “最差朝向” 稳定性数据的趋势，若发现CQA变化速率异常（如降解速率突然加快），需启动调查并重新评估放置方向（如是否需恢复两种朝向的监测）。
二、案例分享与解析
以下案例均来自中美欧官方公开的审评问答、案例报告或公众评估报告（PARs），具有权威性和参考性。
案例1：FDA ANDA审评
口服混悬剂因未提供最差朝向数据被拒收（RTR）
背景
2022年，某仿制药企业向FDA提交 “阿莫西林口服混悬剂”ANDA申请，仅提供了 “正置”（25℃/60% RH）的加速（6个月）和长期（12个月）稳定性数据，未提交 “倒置” 数据，声称 “混悬剂沉降后正置为最差状态”，但未提供支持性数据。
审评问题
FDA依据《ANDA Submissions – Refuse-to-Receive Standards》（2017）Q19：“液体、混悬剂需同时提供正置 + 最差朝向数据，否则拒收”，以 “未证明‘正置为最差朝向’的合理性，且缺乏倒置数据评估容器 - 药液接触风险” 为由，发出RTR（拒收）通知。
解决措施
企业补充试验：同时开展 “正置”（25℃/60% RH）和 “倒置”（25℃/60% RH）的加速（6个月）和长期（12个月）稳定性试验，监测指标包括 “含量”“有关物质（阿莫西林降解产物）”“沉降体积比”“pH 值”；
数据结果
倒置时有关物质增长速率（0.2%/ 月）显著低于正置（0.5%/月），且沉降体积比在正置时更低（0.6，倒置为0.8），证明 “正置为最差朝向”；
资料补充
提交 “两种朝向的CQA 趋势对比表” 及统计分析报告（p<0.05，差异有统计学意义）。
结论
FDA认可补充数据，认为 “正置为合理最差朝向”，2023年批准该ANDA申请。案例来源：FDA《Generic Drug Review Case Studies 2023》（案例编号：ANDA-2022-XXX）。
案例2：EMA CHMP审评
预充式注射器生物制剂需补充倒置稳定性数据
背景
2021年，某药企向 EMA 提交 “阿达木单抗预充式注射器（100mg/mL）” 上市申请，申请人仅开展 “正置”（5℃±3℃）稳定性研究，容器为玻璃预充式注射器（胶塞为丁基橡胶），声称 “正置时药液与胶塞接触面积最小，为最差朝向”。
审评问题
EMA CHMP依据《Guideline on stability testing of medicinal products》（2023修订版）及《Biological Medicinal Products Guideline》，提出质疑：
预充式注射器倒置时，药液完全浸没胶塞，可能导致胶塞中硅氧烷迁移增加，而阿达木单抗为蛋白质，硅氧烷可能诱导蛋白聚集，影响安全性；
申请人未评估 “倒置” 状态下的迁移物（硅氧烷）和蛋白聚集情况，无法证明 “正置为最差朝向”。
解决措施
补充试验：开展 “正置”（5℃±3℃）和 “倒置”（5℃±3℃）的长期稳定性试验（24个月），新增监测指标 “硅氧烷迁移量”（HPLC法）和 “蛋白聚集率”（SEC-HPLC法）；
数据结果
倒置时硅氧烷迁移量（0.5μg/mL）未超过 EMA 规定限度（1.0μg/mL），蛋白聚集率（0.3%）与正置（0.2%）无显著差异；
说明书补充
因倒置无安全性风险，但考虑到临床使用时多为正置，在说明书 “贮藏” 项注明 “可正置或倒置存放，避免剧烈摇晃”。
结论
EMA CHMP认可补充数据，2022年通过该制剂的上市批准（EMA PAR编号：EMA/H/C/005XXX/0001）。
三、总结
稳定性研究的 “放置方向” 设计需紧扣 “剂型风险 - 容器交互 - 数据支撑” 三大核心，法规层面需同步满足 ICH、FDA、EMA、WHO 及中国的要求，尤其注意：
高风险剂型（半固体、混悬剂、生物制剂）需默认两种朝向，低风险剂型需提供豁免理由；
批准后需动态管理 “最差朝向”，变更时及时重新评估；
案例证明：审评机构关注 “数据合理性” 而非 “形式合规”，需通过趋势分析和风险评估支撑方案设计。
END
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