专利申请
涉及化合物晶体的专利申请是药物化学领域一类非常重要的发明类型。晶型的空间排列情况很难通过公式、符号、文字等准确表达，只能通过晶型的测量参数来描述或区分。如果现有技术中公开了相同化合物，但未提供晶体表征参数，也未指明是无定形形式，通常在实质审查中会推定与发明的晶体相同。
一、关于化合物晶体发明权利要求新颖性的问题
01
当对比文件公开的晶体可以直接与本发明的晶体进行比较时
对比文件公开了与本发明同一化合物的晶体，并公开了XRPD数据，本发明中也公开了XRPD数据，且对比文件中与发明中粉末衍射的测定方法和/或条件相同，此时对比文件公开的晶体可以通过XRPD数据直接与本发明的晶体作比较。因为请求保护新晶型的权利要求无需也不可能完全、精确地重现粉末衍射图谱的每一个衍射峰，因此对于仅通过几条粉末衍射峰来限定晶型的权利要求的新颖性判断可能会涉及将本发明与对比文件中XRPD数据的比对。
通常本领域技术人员认为，晶体粉末衍射图谱中衍射峰的位置及其强度是鉴定该晶体的指纹特征，具有唯一性和专属性，难以找到粉末衍射图谱完全相同晶体。粉末衍射的衍射峰位置及强度均是鉴别不同晶体的依据，但衍射峰位置受环境和测试条件的影响较小，峰的强度受环境和测试条件的影响较大。因此在鉴定时，衍射峰位置的匹配是第一位的，并且匹配是指整个谱的匹配，即一套特定的衍射峰位置-峰强度匹配，其中小角度的峰及强峰的匹配在鉴定中比大角度峰及弱峰的匹配更重要，整体匹配的同时允许有少量峰对不上。
通常在实质审查阶段，判断由几条衍射峰限定的化合物晶体权利要求的新颖性时，首先将本发明权利要求中在误差范围内的各XRPD衍射峰在对比文件的XRPD图谱中依次寻找。如果发明权利要求中的多个衍射峰在对比文件的XRPD图谱中均未出现，通常可以认定发明的晶体与对比文件中的晶体不同。但经常在多晶现象中，同一化合物的不同晶型的粉末衍射出峰位置非常相似，按照本发明权利要求中限定的多个衍射峰在对比文件的XRPD图谱中可能均有对应。此时由于权利要求只是概括了粉末衍射图主要信息，审查员也有足够的理由质疑发明的晶体与对比文件中的晶体无法区分，可通过辅助手段进行表征。
需要注意的是，XRPD可以确定晶体的晶格类型和晶胞参数，但无法完全确定晶体的单一晶型。因此，在证明晶体只有一种晶型时，还需要结合其他手段进行验证。
对于其他的表征数据，如红外IR、熔点或DSC，通常认为是鉴别晶型的辅助手段。IR表征的是原子之间振动能级的跃迁，分子空间排布方式的变化有些情况下并不能从IR谱反映出来。IR相同，晶型也可能不相同，IR不同，晶型却可能相同。因此在证明发明的晶体与对比文件公开的晶体是否相同时，证明力不高，只作为辅助表征手段。熔点或DSC测量时升温方式和升温速率的不同会对测试结果产生影响，因此，即使其存在区别，也不能完全认定发明的晶体与对比文件公开的晶体一定不同，因此同样作为辅助手段。
审查指南中规定，当增加的内容是通过测量附图得出的尺寸参数技术特征时，该修改属于不能允许的增加内容的修改。因此在撰写时，说明书中不仅记载XRPD衍射图谱，还以表格的形式标注高强度及中等强度衍射峰的位置及强度，尤其是0-5°范围内的衍射峰位置及强度能大大增强发明的晶体的新颖性比较基础。
无效宣告程序中对权利要求书的修改一般不得增加未包含在授权的权利要求书中的技术特征。因此在撰写化合物晶体发明的权利要求时，可以通过几条衍射峰对晶型进行限定，并通过设置从属权利要求，逐渐增多衍射峰个数来限定晶体，进而可以有效降低后续因权利要求的撰写失误导致授权晶型专利被无效的几率。
在原始申请的说明书中详细标注XRPD图谱中的出峰位置及相对强度，尤其是小角度0-5°峰的出峰位置对于鉴定晶型新颖性极为重要。
02
对比文件公开的晶体不能直接与发明的晶体进行比较时
有一种更常见的情形，即现有技术中没有关于所述化合物晶型的对比文件，仅存在一些公开了所述化合物制备方法的对比文件，在这些对比文件中没有提供任何晶体表征参数，且也没有指明该固体化合物是无定形的。通常在实质审查时，审查员会质疑根据对比文件公开的信息，本领域技术人员无法将发明的晶体与对比文件的产品直接区分开，因此推定发明的晶体与对比文件的产品相同，导致发明的晶体不具有新颖性。这时申请人需要提供对比实验数据证实发明的晶体与对比文件的产品不同，否则发明会以不具备新颖性驳回。
复审决定书第38985驳回决定所针对的权利要求1请求保护II型水合的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α, α-二甲基苯乙酸盐酸盐。合议组认为权利要求1的“II型”不具有任何技术含义，没有限定作用，因此权利要求1相对于对比文件1不具备新颖性。对比文件1没有指明该固态化合物是无定形还是结晶形式，不能与发明的晶型直接区分开。虽然申请人后来将说明书中的XRPD数据补入权利要求1，但未提供对比试验数据证实发明的晶体与对比文件1中的固态化合物不同，导致发明以不具备新颖性维持驳回。
复审决定书第38985驳回决定所针对的权利要求1请求保护II型水合的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α, α-二甲基苯乙酸盐酸盐。合议组认为权利要求1的“II型”不具有任何技术含义，没有限定作用，因此权利要求1相对于对比文件1不具备新颖性。对比文件1没有指明该固态化合物是无定形还是结晶形式，不能与发明的晶型直接区分开。虽然申请人后来将说明书中的XRPD数据补入权利要求1，但未提供对比试验数据证实发明的晶体与对比文件1中的固态化合物不同，导致发明以不具备新颖性维持驳回。
综上：最有利限定数据仍是晶体晶胞参数和空间群、晶体XRPD和/或固相NMR参数之一的对比，其他参数的不同的证明力度较弱，可作为辅助手段。
化合物晶体权利要求中应当记载化合物的化学名称和/或结构式，还应当至少记载可以表征晶体的三种特征之一晶体晶胞参数和空间群、晶体 XRPD 数据或固相 NMR 数据，以使权利要求能够清楚地表述其请求保护的范围，不能仅以罗马数字“I”、“II” …；或英文字母“A”、“B” …或拉丁字母“α ”、“β ” …等符号对晶体进行限定。
二、化合物晶体发明权利要求创造性的撰写建议
01
（1）本发明中的晶型为现有技术中首次公开的已知化合物的晶型
当现有技术中没有公开所述化合物存在晶体形式，仅公开了所述化合物的油状、冻干品或无定形（如粉末状），本发明首次提供并表征所述化合物的晶体形式时，通常认为本领域技术人员有动机对油状或无定形形式的产物处理来获得固体甚至结晶状产品。并且本领域通常认为，结晶形态相对于化合物的油状或无定形更容易保存和运输，在工业生产中取用和称量都更方便，并且能进一步降低杂质含量，提高纯度，因此晶体相比于油状或无定形具有更高的稳定性和纯度通常认为属于可以预料的效果。因此发明应当在说明书记载所述晶体预料不到的技术效果来证实相对于现有技术中的粉末状或油状形式具备创造性。
对一个改变已知化合物的物理形式的技术方案而言，如果物理形式的改变没有给已知化合物带来任何有益的技术效果，其新的物理形式就不具备创造性。
复审决定书第1783号中驳回的权利要求1-2分别请求保护S型和T型1-[5-甲亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基]-4-[3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪单甲磺酸盐，对比文件1公开了相同的化合物，本发明S型和T型晶体为对比文件1中公开化合物的新晶型。合议组认为作为一项已知化合物新晶型的发明，只有在其与原混晶物相比取得了预料不到的技术效果时，发明才具备创造性，其中所述的效果必须是那些在原始说明书中公开过，或者已经有提及。由于没有有效的证据证明权利要求1和2所要求保护的晶体化合物取得了预料不到的技术效果，因此认为权利要求1和2不具备创造性，维持驳回。
02
（2）现有技术中已知化合物的不同晶型
现有技术中公开了所述化合物的不同晶型，或现有技术中公开了所述化合物不同存在形式（如溶剂化物）的晶体，造成发明的晶体与现有技术中的晶体不同。
无效宣告请求审查决定第17333号中授权的权利要求1请求保护哌林多普利叔丁基胺盐的α结晶，无效请求人通过证据1主张授权专利权利要求1的晶型不具备创造性，证据1涉及相同化合物哌林多普利叔丁基胺盐晶体，仅凭证据1不足以认定授权专利权利要求1的晶型与证据1中步骤获得的晶型相同。合议组认为虽然二者晶体形态有所区别，但其区别不足以使二者在结构上不接近，因此创造性的关键在于授权专利权利要求1的晶体是否具有预料不到的用途或效果。授权专利说明书虽然指出发明的晶体足够稳定，从而允许长期储存而对温度、光、湿度或氧含量没有特殊要求。对此合议组认为上述优点是化合物晶体所普遍具有的一般性质，说明书中没有证据证明授权专利的α晶型相对于现有技术产生了何种预料不到的技术效果，因此权利要求1不具备创造性，并宣告授权发明专利全部无效。
关于创造性：就药物晶体而言，优势药物晶体更多的体现在稳定性或生物利用度等方面，晶体纯度上的提高通常并不属于预料不到的技术效果。
总结以下经验用于今后处理此类案件：
01
仅仅通过补充XRPD图来证明本发明材料的晶型结构不同于现有技术所公开的材料的晶型结构是不够的，还要进一步证明本发明材料的晶型结构相对于现有技术所公开的材料的晶型结构所带来的预料不到的技术效果。
02
在证明本发明相对于最接近的现有技术所带来的预料不到的技术效果时，要从本领域所公认的方面去证明，比如药物晶型的技术效果更多体现在稳定性或生物利用度方面，前体是这些技术效果必须在原始申请文件中就已经提及。
03
在撰写申请文件阶段，申请文件尽量正确表征并详细公开此晶体特征与已知晶体的区别；避免仅仅记载单一的技术效果，而是记载多种技术效果。
参考的技术效果有：溶解性、溶出度、溶出速率、吸湿性、稳定性、流动性、纯度、生物利用度等。记载多个技术效果，在后期有主张多个技术效果同时提升的可能，被认可创造性的几率高于单一技术效果。同时，记载更多的技术效果，为后续补充实验数据保留更多的可能性，因此，多记载一些实际的参数数据，后期就有可能从更多的维度上通过补充实验数据来证明创造性。
对于某种化合物是否存在晶体形式、存在多少种晶体形式以及存在何种晶体形式的不可预期性并不能等同于创造性审查中的非显而易见性；
晶型结构的专利申请要想获得授权，在确保晶型结构不同于现有技术之外，还要确保晶型结构的不同带来了预料不到的技术效果。
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