健康警钟：NASH 的现状
在全球范围内，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）正以惊人的速度蔓延。据统计，全球普通成人非酒精性脂肪性肝病（NAFLD，NASH 是其中较严重的亚型）的患病率在 6.3%-45% ，其中 10%-30% 为 NASH。在中国等亚洲多数国家，NAFLD 患病率处于中上水平，超过 25%，预计到 2030 年，中国 NASH 患者数量将达到 4830 万。
NASH 可不是一个 “小角色”，它带来的危害极大。它不仅会导致肝脏肿大、脂肪变性、炎症反应增加和肝纤维化，还可能进一步发展为肝硬化、肝细胞癌，甚至导致患者死亡，全球 NASH 的死亡率达 25.56%。同时，NASH 还与代谢综合征互为因果，会加重糖尿病、肥胖、高血压、高血脂等疾病的发展，显著增加心血管疾病的风险。
然而，面对如此严峻的疾病形势，医学上却缺乏特效药物。目前的治疗手段主要以行为纠正为主，如调整饮食、加强锻炼等，药物治疗通常是针对代谢危险因素和肝脏损伤进行辅助治疗，但效果有限。因此，研发有效的治疗药物迫在眉睫，这也是众多科研团队努力的方向，而蛋白甲基转移酶 SMYD2 抑制剂曾被寄予厚望。
探索新希望：SMYD2 的出现
在科研人员不懈寻找 NASH 治疗新靶点的征程中，2023 年发表于《Cell》的一项研究给大家带来了新希望 。该研究发现，抑制蛋白甲基转移酶 SMYD2 能够缓解小鼠肝脏脂肪变性。这一发现犹如一道曙光，让科研界看到了新的治疗方向。因为肝脏脂肪变性是 NASH 的一个重要病理特征，如果能够有效抑制这一过程，就有可能阻止 NASH 的进一步发展。
从理论上来说，SMYD2 作为一种蛋白甲基转移酶，可能参与了某些与脂肪代谢、炎症反应或细胞纤维化相关的关键信号通路。抑制它的活性，或许可以调节这些通路，从而减少肝脏中的脂肪堆积，减轻炎症反应，阻止肝纤维化的进程，这也正是它被视为 NASH 潜在治疗靶点的原因。一时间，科研人员对 SMYD2 抑制剂寄予厚望，期待它能成为攻克 NASH 的有力武器，为众多患者带来治愈的希望。
研究揭秘：抑制剂为何疗效不佳
为了深入探究 SMYD2 抑制剂对 NASH 的治疗效果，陈雁研究组展开了一系列严谨且深入的实验。研究人员精心构建了胆碱缺乏、L - 氨基酸限定的高脂饮食（CDAHFD）诱导的 NASH 小鼠模型，这种模型能够较好地模拟人类 NASH 的病理特征，为后续研究提供了可靠的实验基础 。
在模型构建成功后，研究人员开始评估两种 SMYD2 抑制剂（AZ505 和 LLY-507）的干预效果。他们将实验小鼠分为不同的实验组，分别给予相应的抑制剂处理，同时设置对照组进行对比观察。在实验过程中，研究人员密切关注小鼠的各项生理指标和病理变化，定期采集小鼠的肝脏组织和血液样本，进行详细的检测和分析。
然而，实验结果却令人大失所望。原本被寄予厚望的 SMYD2 抑制剂，在 NASH 小鼠模型中未能展现出改善肝脏损伤、纤维化和炎症反应的效果。具体来看，AZ505 治疗不仅没有减轻肝细胞损伤，反而使其进一步加重，这无疑给研究人员泼了一盆冷水。同时，无论是 AZ505 还是 LLY-507，都未能改善 CDAHFD 诱导的肝脏脂肪变性、炎症和纤维化等关键病理特征。从基因表达层面分析，SMYD2 抑制剂也未逆转相关基因的表达改变，这表明其在分子水平上也未能对 NASH 的病理进程产生积极影响。
深度剖析：背后的原因
为何 SMYD2 抑制剂在理论上可行，在实际实验中却疗效不佳呢？这背后有着复杂的原因。首先，NASH 的病理过程十分复杂，它不仅仅是肝脏脂肪变性这么简单，还涉及到炎症反应、纤维化等多个病理环节 。与单纯性脂肪肝不同，NASH 的肝脏处于一种高度炎症的微环境中，多种炎症细胞浸润，炎症因子大量释放，这种复杂的环境可能干扰了 SMYD2 抑制剂原本预期的作用机制。
从信号通路的角度来看，在 NASH 的发展过程中，可能存在多条信号通路的异常激活或抑制，这些信号通路之间相互交织、相互影响，形成了一个错综复杂的网络。SMYD2 虽然可能参与了其中某些与脂肪代谢相关的信号通路，但在 NASH 的复杂病理环境下，仅仅抑制 SMYD2 可能无法有效阻断整个疾病的进展。其他信号通路的异常可能会补偿 SMYD2 被抑制后产生的影响，使得肝脏的病理状态依然无法得到改善。 此外，NASH 患者个体之间存在着较大的异质性，不同患者的遗传背景、生活方式、合并症等因素都可能影响 SMYD2 抑制剂的疗效。这些个体差异导致了疾病发生发展机制的多样性，使得针对单一靶点的治疗策略难以对所有患者都产生理想的效果。 综上所述，SMYD2 抑制剂在 NASH 治疗中的失败，提示我们需要重新审视 NASH 的发病机制和治疗策略，不能仅仅局限于单一靶点的研究，而应该从更全面、更系统的角度去探索新的治疗方法。
未来展望：新方向
虽然 SMYD2 抑制剂在 NASH 治疗上遭遇了挫折，但这也为科研人员敲响了警钟，促使大家重新思考 NASH 的治疗策略。在未来的研究中，探索新的治疗靶点是一个重要方向。比如，有研究发现 CIDEB 基因的变异有助于保护肝细胞健康，这或许能成为未来 NASH 治疗的新兴靶点 。另外，也有研究表明，抑制 ACSL4 表达能够促进线粒体呼吸，增强肝细胞介导脂肪酸 β- 氧化的能力，减少脂质积累，提示 ACSL4 可能是 NAFLD 潜在治疗靶点。
除了寻找新靶点，联合治疗策略也备受关注。由于 NASH 发病机制复杂，单一靶点的治疗往往难以取得理想效果，而联合使用作用于不同靶点的药物，可能会产生协同效应，更有效地控制疾病进展。比如，诺和诺德的 GLP-1 受体激动剂司美格鲁肽，和吉利德科学在研法尼醇 X 受体（FXR）激动剂 cilofexor 和乙酰辅酶 A 羧化酶（ACC）抑制剂 firsocostat 构成的固定剂量组合配方，就作为单药或者联用治疗处于代偿期肝硬化的 NASH 患者，在 2a 期临床试验中表现出良好的安全性，联合治疗组的肝脏脂肪变性和肝损伤与司美格鲁肽单药治疗相比发生统计学显著改善。
这些新方向的探索，不仅为 NASH 的治疗带来了新的希望，也让我们看到了科研人员攻克这一疾病的决心和努力。相信在不久的将来，随着科研的不断突破，会有更多有效的治疗方法问世，为广大 NASH 患者带来福音。