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GLP-1“浓度显微镜”+“体感温度计”=揭示PK/PD方法差异关键（下篇）

abcam

2025-11-13

随着GLP-1受体激动剂在糖尿病治疗中的广泛应用，其药物类型也日益丰富，从多肽类药物，到融合蛋白、抗体融合多肽等长效制剂，临床医生和研发人员越来越关注这些药物的药代动力学（PK）和药效动力学（PD）特性。而要深入了解这些药物在体内的行为，精准的检测方法至关重要。

GLP-1药物类型概览

GLP-1受体激动剂主要分为以下几类：

多肽类药物：如Liraglutide、Semaglutide，结构接近天然GLP-1，具有较短或中等半衰期。

融合蛋白类药物：如Albiglutide，将GLP-1与人源白蛋白融合，显著延长半衰期。

抗体融合多肽类药物：如Efpeglenatide，将GLP-1类似物与Fc抗体片段融合，进一步延长作用时间，实现月度给药。

不同类型的结构差异决定了其在体内的吸收、分布、代谢和排泄方式，也影响了其检测策略。

PK检测方法：

精准测量药物浓度的“显微镜”

药代动力学研究关注药物在体内的浓度变化，核心指标包括C_max（最大浓度）、T_max（达峰时间）、AUC（曲线下面积）、t_1/2（半衰期）等。不同类型的GLP-1药物在PK检测中采用的技术有所差异：

① 多肽类药物

检测方法：常用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）进行血浆中药物浓度测定。

优点：灵敏度高，特异性强，适用于小分子或短肽类药物。

挑战：多肽类药物易降解，样本处理需快速冷冻，避免酶解。

例如，Semaglutide的PK研究中，采用LC-MS/MS检测其在血浆中的浓度，结合非房室模型分析其吸收与清除过程。

② 融合蛋白类药物

检测方法：多采用酶联免疫吸附试验（ELISA），利用抗GLP-1抗体与抗白蛋白抗体双重识别。

典型流程：

微孔板预包被抗GLP-1抗体；
加入血浆样本；
加入针对人白蛋白的检测抗体；
通过HRP酶标记与底物显色反应进行定量。

以Albiglutide为例，用ELISA方法检测PK，灵敏度高，适合大分子蛋白药物的定量分析。

③ 抗体融合多肽类药物

检测方法：ELISA仍为主流，但需设计特异性更高的抗体，识别GLP-1与Fc融合区域。

此外，抗体融合药物的PK研究还需关注FcRn介导的回收机制，影响其清除率与半衰期。

PD检测方法：

评估药效的“体感温度计”

药效动力学研究关注药物对生理指标的影响，GLP-1药物的PD指标主要包括：

空腹血糖（FPG）；

餐后血糖（PPG）；

HbA1c变化；

胰岛素、C肽、胰高血糖素水平；

体重变化；

胃排空速率。

常用检测方法：

① 血糖检测：

静脉采血结合生化分析仪；

毛细血管血糖仪进行动态监测；

标准化饮食配合24小时血糖曲线采集。

② 胰岛素/C肽/胰高血糖素：

多重因子检测试剂盒；

ELISA或化学发光免疫分析（CLIA）。

③ 胃排空检测：

放射性示踪法（Scintigraphy）；

呼气试验（¹³C-乙酸或¹³C-辛酸）；

评估固体与液体食物的排空半衰期（t_1/2）。

不同类型的GLP-1药物在结构、作用机制和体内行为上存在显著差异，精准的PK/PD检测方法是揭示这些差异的关键。随着技术进步，将有更多高特异、高灵敏度的检测手段应用于新型GLP-1药物的研发与临床评价。

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参考文献

Transcellular stomach absorption of a derivatized glucagon-like peptide-1 receptor agonist. Sci Transl Med. 2018.
Safety and efficacy of semaglutide once weekly vs sitagliptin once daily, both as monotherapy in Japanese people with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2018.
Pharmacodynamics, Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of Albiglutide, a Long-Acting Glucagon-Like Peptide-1 Mimetic, in Patients with Type 2 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2008.
Clinical Pharmacology of Albiglutide, a GLP-1 Receptor Agonist. Postgrad Med. 2014.
Pharmacokinetic and dose-finding studies on efpeglenatide in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2020.