一
摘要速览
表观遗传修饰如何感知神经递质信号？
清华大学李海涛课题组联合西奈山医学院、纪念斯隆凯特琳癌症中心在Nature在线发表最新成果，首次揭示组蛋白H3Q5组胺化（H3Q5his）修饰的动态调控机制及其在昼夜节律中的关键作用。
研究发现，转谷氨酰胺酶2（TG2）不仅是H3单胺化的“书写者”（Writer），还能“擦除”（Eraser）和“交换”（Exchanger）修饰，实现神经递质信号与染色质状态的动态耦合。H3Q5his通过拮抗WDR5结合，抑制H3K4甲基化，重塑基因表达节律，并直接影响小鼠睡眠-觉醒行为，为理解睡眠障碍、情绪疾病等提供新思路。
二
研究背景：为什么这项研究重要？
昼夜节律紊乱与多种疾病密切相关，包括睡眠障碍、抑郁症、成瘾复发、代谢综合征及神经退行性疾病。然而，神经递质信号如何被染色质“感知”，并转化为基因表达调控，仍是表观遗传学领域的重大未解难题。传统组蛋白修饰（如甲基化、乙酰化）已被深入研究，但近年来发现的单胺化修饰（monoaminylation）揭示了神经信号与染色质状态之间的新联系。此前研究表明，血清素和多巴胺可通过转谷氨酰胺酶2（TG2）修饰组蛋白H3的谷氨酰胺5位（H3Q5），影响神经转录程序。然而，这些修饰是否可逆？是否存在新的单胺化类型？它们如何影响染色质调控和昼夜节律？这些问题尚未解决。
本研究首次证实TG2具备三重功能（Writer/Eraser/Exchanger），发现H3Q5his在脑内呈昼夜节律性，并揭示其通过拮抗WDR5结合抑制H3K4甲基化，重塑基因表达节律，最终影响小鼠睡眠-觉醒行为。这一发现不仅填补了神经信号与表观遗传调控之间的知识空白，也为理解睡眠障碍、情绪疾病等提供了全新思路。
三
核心发现：如何突破科学边界？
TG2是细胞内H3单胺化的“书写者”和“擦除者”
实验设计：
使用CRISPR敲除TGM2基因，构建TG2缺失细胞系，并回补野生型（WT）或催化失活突变体（C277A）。
应用5-PT化学探针结合CuAAC点击反应追踪H3单胺化修饰。
处理细胞并加入TG2抑制剂（ERW1041E、ZDON）验证修饰去除能力。
结果解读：
TG2缺失完全阻断H3单胺化，回补WT恢复修饰，C277A突变无效。
抑制剂阻断修饰去除，证明TG2不仅能“写入”修饰，还能“擦除”修饰。
TG2是H3单胺化的“交换者”
实验设计：
合成H3肽段（含Q5ser或Q5dop），与野生型（WT）或催化失活突变体（C277A）TG2孵育，检测修饰变化。
在存在或缺乏替换供体（血清素、多巴胺、组胺）的条件下，利用LC-MS分析修饰去除或替换情况。
结果解读：
TG2可将H3Q5ser或H3Q5dop去单胺化为谷氨酸（Q5E）。
当存在替换供体时，TG2实现serotonin（血清素）↔ dopamine（多巴胺）↔ histamine（组胺）的动态交换，显示其“交换者”功能。
TG2调控核小体水平的H3单胺化
实验设计：
重构核小体（NCP）体系，检测TG2在核小体水平催化组胺化及交换能力。
细胞内进行脉冲-追踪实验，验证修饰动态性。
结果解读：
TG2在NCP上高效催化H3Q5his，并在替换供体存在时实现交换。
TG2抑制剂可完全阻断该过程，证明TG2在染色质水平的调控作用。
H3Q5his拮抗WDR5结合
实验设计：
采用等温滴定量热法（ITC）测定WDR5对H3K4me3±Q5修饰肽的亲和力。
解析WDR5-H3Q5his复合物结构，结合点突变验证作用机制。
检测MLL/SETD1甲基转移酶复合物催化活性。
结果解读：
H3Q5his显著降低WDR5对H3K4me3肽段的亲和力（约5倍）。
抑制MLL/SETD1复合物催化H3K4甲基化，结构分析揭示电荷排斥机制。
神经元H3Q5单胺化修饰呈昼夜节律性变化
实验设计：
在小鼠TMN区域按Zeitgeber Time（ZT）取样，进行CUT&RUN检测H3Q5his及H3K4me3Q5his富集。
结合RNA-seq分析节律基因表达，并通过ELISA检测5-羟色胺和组胺水平。
结果解读：
H3Q5his在活动期（ZT16-20）达峰，并与CLOCK-BMAL1靶基因富集高度相关。
Zolpidem干预可重置其节律模式，显示修饰与行为节律的耦合性。
H3Q5单胺化是昼夜节律调控的关键因子
实验设计：
通过腺相关病毒（AAV）介导H3.3(Q5A)突变，阻断TMN中H3Q5单胺化。
检测基因表达节律（RNA-seq）及小鼠活动-静息行为（运动监测）。
结果解读：
Q5A突变显著破坏节律基因表达，导致小鼠活动-静息转换相位漂移。
证明H3Q5单胺化对分子与行为节律具有因果作用。
四
前景/影响：研究的意义延伸
本研究不仅揭示了神经递质信号如何通过表观遗传修饰影响基因表达，还为疾病诊断和治疗提供了新思路。
H3Q5his及其昼夜节律性变化有望成为睡眠障碍、抑郁症、成瘾及代谢疾病的潜在生物标志物，推动节律相关伴随诊断工具的开发。在治疗层面，TG2作为“写-擦-换”调控核心，未来可通过小分子药物实现精确干预；同时，基于结构解析的WDR5-H3界面也为药物设计提供了新靶点。此外，结合节律药理学与表观遗传调控，探索时间依赖性给药策略，有望实现精准治疗。更重要的是，该研究提出“神经递质-表观遗传-行为”动态耦合的新范式，为解析脑功能调控机制及昼夜节律紊乱的病理基础开辟了新方向。
五
Abcam表观遗传学
和神经科学研究相关资源
Abcam在本研究中提供了表观遗传和神经科学相关抗体和试剂盒，为机制探索提供了强有力的支持，更多常用抗体请见下方或访问Abcam官网。
其它相关抗体：
六
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