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脂质体作为药物载体，具有高度的靶向性、能有效保护被包裹药物并可控释放缓释药物、显著提高药物治疗指数、降低药物的不良反应等优势。上篇文章中，我们介绍了脂质体的结构和种类，今天，小编给大家分享脂质体的制备方法！
脂质体制备方法概述
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要想使脂质体制剂达到良好的临床效果，离不开对脂质体制备工艺的研究，药物制备工艺的微小变化会对脂质体制剂的安全性和有效性产生重要的影响。薄膜水合法、逆向蒸发法、溶剂注入法、表面活性剂去除法、微流体技术等均为脂质体的制备方法，用于生产不同粒径、结构和功能的脂质体药物[1]。
脂质体的制备方法
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2.1 薄膜水合法
薄膜水合法是Bangham等人[2]于1967年提出的制备脂质体的方法，也称为Bangham方法，是制备脂质体的最简单和最早的方法。该方法先将脂质材料溶解在有机溶剂中，然后通过使用旋转蒸发除去有机溶剂产生脂质薄膜，最后将脂质薄膜水合以产生分散的脂质体。制备时的水合条件直接影响所形成囊泡的结构，水合条件温和时将形成巨大的单层囊泡，而在剧烈振荡下则会形成尺寸均匀性较差的多层囊泡[3]。可使用探针超声和水浴超声等超声方法来产生具有均匀小尺寸的单层囊泡。但由于探针超声会产局部高温，当其与脂质体接触时，可能会导致脂质体活性部分结构损坏和功能丧失，并且可能受到来自探针的金属污染。因此，使用水浴超声仍然是更理想的选择，在适当的温度和超声参数下，也可以获得均匀的小单层囊泡。
2.2 逆向蒸发法
逆相蒸发法是由Szoka等人[4]最早提出的，该方法先将脂质成分溶解在与水不混溶的有机溶剂中，再加入少量水溶液，然后通过旋转蒸发除去溶剂以获得脂质体悬浮液来形成反胶束或油包水乳液，其中水相携带目标药物，有机相由脂质组成。水相的添加使两相体系可以被快速超声处理以形成均匀分散的脂质体。与薄膜水合法相比，该方法可以获得更高的内部水相负载量，使得制备的脂质体具有较高的稳定性，不易发生聚集和析出，故可通过透析、离心等方法去除剩余的溶剂。该方法的缺点是待包封在囊泡内的药物会与有机溶剂接触。
2.3 溶剂注入法
溶剂注入法的原理是将脂质成分溶解在有机溶剂中，然后将所需的药物以一定速率注射到有机相中以诱导脂质体的形成。使用该方法制备的脂质体能够保持相对较高的多分散性，有机溶剂的去除是通过该方法进行大规模生产的主要难点，尤其是当乙醇作为有机溶剂时，因为一些脂质在乙醇中的溶解性差，如果没有实现充分混合，则会形成异质脂质体[5]，从而影响脂质体产品的稳定性和安全性。此外，药物类型、脂质浓度、有机溶剂和脂质的比例、混合速率、注射孔直径、注射速率等都是决定所产生的脂质体尺寸的主要因素。
2.4 表面活性剂去除法
表面活性剂去除法是用于生产多种类型的囊泡和高度均质脂质体的温和方法。该方法将脂质溶解在含有表面活性剂的水溶液中，形成表面活性剂-脂质胶束，当表面活性剂处于其临界胶束浓度时，通过透析等方法除去表面活性剂以形成脂质体[6]。使用该方法产生的脂质体的大小和均匀性取决于表面活性剂被去除的速率和表面活性剂与脂质的初始比例。该方法不涉及有机溶剂，但缺点是最终溶液中脂质体的浓度较低，容易有表面活性剂残留，并且在去除表面活性剂的过程中还可能去除其他小的亲水性化合物。
2.5 微流体技术
由于传统的脂质体生产方法如薄膜水合法、溶剂注入法主要依赖于脂质在溶剂中的自发聚集，该过程是不可控的，因此合成的脂质体是多分散和多层的，通常需要通过挤压、超声或高压均质化进行进一步的处理。而微流体技术是一种多功能的脂质体制备技术，脂相和水相在不同的入口通过1个直径数十至数百微米的通道，脂相流在水动力作用下聚焦成1个狭窄的薄片，通过调整水相和脂相的体积流速比、流体通道的长度、温度、混合条件、脂质浓 度，实现可变的脂质体粒径（几十纳米到几百微米）和较窄的粒径分布[7]。
结语
03
除以上方法外，脂质体的制备方法还有很多，例如主动载药法、复乳法、超临界流体法等等，日渐成熟和丰富的制备技术方法使得脂质体的制备更完备，更重要的问题是被载药物适合哪种脂质体，哪种方法能更好的包载药物，能否达到理想的体内释放曲线等。因此，对脂质体制备技术的选择，更多的还是需要根据药物来量体裁衣。
珠海舒桐在脂质体研发领域不断深耕，目前可提供薄膜水合法、溶剂注入法、微流体技术等脂质体制备方法的技术支持以及技术合作服务，方法成熟，质量可控，还可提供相应的脂质体粒径以及Zeta电位表征服务(技术介绍 | 纳米粒度及Zeta电位分析技术服务)，欢迎垂询。
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参考文献