学者领读 | 生物科学专著评介精选合辑（下篇）

我是谁？我来自哪？这不仅仅是哲学问题，更是一个科学问题。怀着这样的好奇我选择了这本书。

大约280万年前，东非大地上出现了一种叫南方古猿（australopithecus）的物种，而在大约200万年前这些物种中一部分离开了家园分别踏上北非、欧洲和亚洲等地域。由于长期生活在不同的环境中，这些分布于不同环境中的南方古猿身体特征朝着不同的方向演化。

分布于寒冷的亚洲和西欧的类群身材魁梧，肌肉发达，科学家们称之为尼安德特人（Homo neanderthalensis）。至于亚洲的则叫直立人（Homo erectus）。在印度尼西亚的爪哇岛，则住着梭罗人（Homo soloensis）。同样在印尼的另一个小岛弗洛里斯的弗洛里斯人（Homo floresiensis）则更有趣，岛上所有的生物都比其他地域的同种生物小得多，岛上的远古人最高不超过1米，最重不超过25公斤。其他的生物也不例外。原来历史上真的存在小人国，而不仅仅是小说家们臆想出来的。你可以想象不足1米的小人们拿着石头，铁器追着同样迷你矮小的长毛象捕猎的场景吗？

但随着演化的进行，人属（Homo）其他物种逐渐灭绝仅剩下智人（Homo sapiens）一种。曾几何时，我们——智人（Homo sapiens）高傲地认为 “我们”与其他生物不一样，我们是独立存在的物种。但是自然告诉我们万物生而平等，人类也不过是在自然的长河中一步步演化着的芸芸众生。我们也是由其他生物演化而来，人类也曾有很多兄弟姐妹。

人类从东非大地走出世界，经历认知革命，农业革命与科学革命演化成现代智人。经历了石器时代自给自足的狩猎和采集生活，农业时代刀耕火种和驯养动物的部落群居生活以及科学时代基因编辑的数字智能化生活。我并不只是我，我的基因里包括了我父母，我祖父母，曾祖父母以及一代代的祖先自然选择留下的基因。

这是多么的奇妙与不能思议却又是多么的理所当然。用齐天大圣里非常经典的一句话概括就是“人是人他妈生的，妖精是妖精他妈生的”。我们不仅是一个个体，更是基因的携带者与遗传者，这是我们祖先进化了几百万年的结果。但是之后的人类会沿着怎样的演化路径演化呢，几百万年后的人类有着什么样的身体特征，以怎样的方式生存。抑或会不会那个时期被另一个物种所取代？

昆德拉说过一句话，人类总在迷雾中前进，因为不管往哪个方向我们都是在前进。人类接下来将往哪个方向前进？

领读人：周艳，硕士，中国科学院华南植物园

我选的这本书叫《人类疾病的遗传学》，对于没有相关背景的同学来说，是本比较晦涩难懂的书（生词多，就算翻译过来也不太能理解这个词的意义）。后来我总结了个经验，即弄懂什么是表观遗传，它跟疾病的发生有什么关系。

在这一基础上，跟书中的章节对应上：概述就是讲怎么去操作和检测表观遗传，具体的疾病与表观遗传的关系就是在概述的基础上细化表观遗传与相应疾病的具体联系。所以接下来我简要概括一下我是怎样理解表观遗传以及它与疾病发生的关系。

我们在高中的时候学过中心法则：

知道人类的遗传物质是DNA。也就是说，DNA携带着父母的生物信息遗传给下一代。在受精卵形成的那一刻，DNA就开始起作用，通过自身的复制进行细胞分化，通过转录成RNA，翻译出肽链，有些肽链自身就具有生物功能，比如信息传递，大部分肽链折叠形成蛋白质开始行使功能。在这个过程中，每一步都是精密调控。

而表观遗传改变的是中心法则这个过程中所涉及到的一系列活动，这些活动脱离了它本身的正确运行规则，引起这样的改变是由于基因与环境的交互作用。

不管是从受精卵着床起子宫的内环境，还是怀孕妈妈的外环境如摄入的营养物质或是有害物质，还是个体从出生以后所处的自然环境，都对基因表达出来的性状有着深刻影响（性状指生物的形态、结构、生理特征，如人们有无耳垂，同种生物同一性状的不同表现类型，称为表现型）。可能该表现出来的性状却没有表现出来，而不该表现出来的形状却表现出来了。而这些异常的改变的分子机制在人体中都是存在的，不断累积再加上其他因素就与疾病发生联系起来了。

早在1942年，C. H. Waddington创造了“epigenetics”这个词，开始关注的是胚胎发育、细胞分化的过程。到了2008年，在冷泉港会议上，“epigenetics”才有看它的科学定义。

表观遗传学（epigenetics）是指不涉及DNA 序列改变的基因或蛋白表达的变化，并可以在发育和细胞增殖过程中稳定传递的遗传学分支学科，主要包括 DNA甲基化，组蛋白共价修饰，染色质重塑，基因沉默和RNA 编辑等调控机制。

而理解DNA甲基化，我们仍然可以从回忆高中生物知识入手，DNA的组成结构中有ATCG四种碱基构成（A=T，G=C配对大家也一定不陌生），其中在DNA复制的过程中，C这个碱基（正规名叫胞嘧啶）结构上多了一个甲基，或者说胞嘧啶结构上的一个H原子被替换成了甲基，这就是DNA甲基化。

同理，组蛋白修饰也就是构成蛋白质的氨基酸被替换成其他的氨基酸（组蛋白指真核生物体细胞染色质中的碱性蛋白质，与带负电荷的双螺旋DNA结合成DNA-组蛋白复合物）。染色质重塑的意思就是它的结构发生了变化。而基因沉默和RNA编辑包含：RNAi（干扰RNA）原本是抵御侵略，在表观遗传中却使有用的mRNA降解；ncRNA（非编码区的RNA）过多聚集而使染色质失活。

故从宏观上看，表观遗传是由于中心法则表达的时间空间和方式非正常化，具体的原因和细节你是否有这份期待在本书中找到属于你自己的答案呢？表观遗传的机制有很多形式，表观遗传的畸变过程也是普遍的，且更容易被表现出人类的疾病。更为重要的是，表观遗传在很大程度上是可逆，所以对人类疾病的风险评估、预防、进程分析、诊断和生物标记物的形成具有重要意义。

所以，你心动了吗？要翻看这本书详细了解一番呢？

领读人：胡前英，硕士，中国科学院心理研究所

分子量为78,000的葡萄糖调节蛋白78（GRP78）又叫做又称免疫球蛋白重链结合蛋白 (immunoglobulin heavy chain binding protein, Bip) , 是位于内质网上重要的分子伴侣, 属热休克蛋白70家族的一员。编码GRP78蛋白的GRP78基因序列在各生物物种间高度保守。

细胞表面GRP78的故事实际上始于蛋白酶抑制剂α2-巨球蛋白（α2M）的研究。α2M是一种广泛的蛋白酶抑制剂，最初出现在大约6亿年前。它在这么长时间内的持久性有些令人困惑，因为一般来说，α2M似乎作为蛋白酶抑制剂起次要作用。人们将α2M活化形式指定为α2M*以将其与“土著”分子α2M区分开。

早在20世纪80年代就已经认识到某种受体存在于体内的各种细胞中，包括巨噬细胞和肝细胞，这些受体可以迅速从血液中去除α2M*。Strickland及其同事确定的第一个受体为α2M*结合位点，是脂蛋白受体相关蛋白（LRP），一种广泛的分解代谢受体，可从血液循环中去除各种蛋白质。

如果α2M*作为α2M的传感器起作用，则肯定存在某种可识别α2M*的受体以完成细胞信号转导，即α2M*SR的存在。后研究证明α2M*SR即为GRP78。

GRP78含有内质网定位信号KDEL序列，其在胞内形式存在于内质网（ER）中，它是未折叠蛋白反应（UPR）的关键参与者，它的ATP结合域对于促进蛋白质正确折叠发挥至关重要的作用，利于应激条件下的细胞存活。当GRP78到达细胞表面时，它的ATP结合域允许GRP78自身磷酸化并且像经典的酪氨酸激酶型受体一样起作用。

GRP78作为细胞表面受体通常与细胞生物学紊乱相关。细胞表面GRP78仅存在于部分“激活的”巨噬细胞群和癌细胞中。癌细胞是细胞表面GRP78发挥促增殖，促转移和抗凋亡作用的主要场所，在类风湿性关节炎患者的关节滑膜细胞中以及在动脉粥样硬化中看到的受损内皮细胞中可见类似生物学现象。

在细胞表面，GRP78和其他蛋白质的共同调节作用，对于癌症和血栓形成事件的调节至关重要。

CS-GRP78（细胞表面GRP78）与多种细胞外配体形成复合物，以调节肿瘤各种生理功能，如CS-GRP78与蛋白酶抑制剂α2M*结合，促进肿瘤细胞的增殖和存活。ER应激促进GRP78定位于癌细胞表面，这对其增殖至关重要。

之前我们认识到GRP78一级氨基酸序列LIGRTWNDPSVQQDOKFL（Leu98-Leu115）是α2M*的结合位点 - 这有利于ERK和AKT信号传导活化，增加DNA和蛋白质合成，从而促进肿瘤细胞增殖和存活。针对GRP78的NH2末端结构域的自身抗体存在于癌症患者的血清中。 

这些抗体通过调节AKT信号传导来模拟α2M以诱导癌细胞的增殖，AKT信号传导既促进增殖又抑制细胞凋亡，相反，抗GRP78COOH端结构域的抗体阻断P53途径的凋亡信号传导，导致生长抑制和细胞死亡。CS-GRP78使IGF-1R活化以促进肝癌细胞增殖，此外，还涉及到TGFβ、PDK1/PLK1信号以及c-Myc原癌基因的激活以促进细胞增殖。

除了促进细胞增殖和存活，CS-GRP78与胞外配体的结合也能帮助机体免疫细胞恢复部分功能，促进肿瘤细胞凋亡及代谢紊乱。除了在肿瘤细胞中发挥作用以外，CS-GRP78也参与到血管生成，病毒传播，炎症与免疫，关节炎等其他生理疾病发生发展中。

CS-GRP78已成为一种有前景的抗癌靶点。大多数肿瘤在其进展，转移和抵抗药物作用期间诱导CS-GRP78生成。抑制CS-GRP78信号传导来鉴定其在肿瘤进展，转移和药物抗性中的重要功能作用已有开展，产生了多种针对CS-GRP78的Mab和多肽用于癌症的诊断和治疗。

未来的研究需要彻底研究CSGRP78信号促进肿瘤进展的细胞和分子机制，以开发最有效的抗CS-GRP78联合疗法。

领读人：范东梅，硕士，中国科学院昆明植物研究所

测序技术和组学的发展，使生命科学发展进入了一个新的历史阶段，给与之相关的学科甚至传统来说不相关的学科，知识交叉，注入新的科技动力。古代的中国是传统的农耕社会，士农工商。到现在为区别于传统农业，新农业或者说现代农业的概念。现代农业是在现代工业和现代科学技术基础上发展起来的农业。现在农业的发展是个必然的趋势，毕竟以少量的耕种土地养活全世界七十几亿人口，传统农业低下的产量是无法支撑这样巨大的人口基数。

与传统从事农业的人不同，现代很多从事农业育种或者农业相关（或植物基因组）领域研究的人，可能从未下过农田，或者对很多作物基因组的特点了解很清楚，却很可能“五谷不分”，但是这些人也是农业领域的佼佼者。在我国粮食作物育种中比较典型的例子，一个是袁隆平的杂交水稻，一个是华大谷子，杂家水稻可以说是来自田间，而高产的华大谷子却是来自实验室。

传统的农业育种主要是通过作物的表型，在田间进行筛选，通过对具有不同优良性状的植株间的杂交，一代代将将优良性状集中，以具有各种优良性状的植株。而现代农业，有其主要组成的技术成分来说，可以说是“实验室农业”：1组培技术（快繁殖技术），2基因工程，3分子辅助育种。当然，现代农业的优良作物筛选来自实验室，但是就目前来说，最终主要还是回到田间。

传统育种的困难，很大部分原因，是由于作物的很多优良性状，比如高产、抗逆（包括抗病抗虫抗等），往往是数量性状，由不同的基因或调控因子调控，而这些基因或调控因子对性状表达的贡献程度也不一，后代也容易出现性状分离，这也是我们常说的种资衰退。

为了将外源DNA转入到作物中，现代农业早期的方式主要有两种，一种生化的方法，比如花粉管通道法、基因组枪法等，另外一种是生物学方法，最经典的就是农杆菌介导转化法。但是这些方法的最大弊端是，除了脱靶的考量外，你也无法将全部组织的细胞都携带上外源DNA。

分子标记辅助育种，是育种的另外一个方向。通过开发分子标记，并将这些标记通过数学统计的方式，将标记同性状相关联，进而通过筛选这些标记而达到筛选优良性状的目的。其实这种方式，也是避开了转基因的锋头。

由于前期测序测序技术和成本的原因，分子标记技术根据不同的三种分子标记经历了三个主要的阶段，而目前snp为第三代标记。但是由于技术还是不断在进步，第二代测序技术应该可以说是走过来最辉煌的时代，第三代测序技术正在不断的进步，“分子辅助育种”的说话也渐渐淡出育种的话题成为历史，因为基因组的图谱已经越来越普遍，后面到把每个基因或者调控因子的功能验证清楚了，都可以直接对遗传背景进行选育了。

近些年生命科学领域最火的技术，莫过于cas9基因编辑技术，18年最轰动的莫过于基因编辑婴儿事件。在农业领域，基因改造（genetically modified）作物的应用和种植所引起的环境和食品安全问题，一直都是争论不休。这个最著名的就是美国的孟山都公司。曾经大行其道的bt毒蛋白、草甘膦，也不能确定是无害；我们认为转基因食品是安全， 因为五我们会分解消化，但是研究报道，可以通过小rna 方式转染，该论文也被高度引用。

其实这个也并不奇怪，我们对基因组学的研究发现，物种间的基因水平转移是普遍存在。只能是我们在追求农业的发展的同时，或者一些大的利益集团在追求经济效益的同时，站在人类自身种族生存的问题上，更应该谨慎求证。

《组学技术和生物工程》一书，在农业方面的介绍（第六章）对农业的基本情况做了简要和基础的介绍。虽然读有点像本老书，但是能温故下基础，更新的发展还需要从最新的文献中获得。

领读人：陈洁明，硕士，中国科学院华大教育中心

人是习惯的动物，对于身边的人事物都觉得是理所当然的，包括了医疗技术与治疗方法。但是又有谁会想起早在上百年前我们也是一样的用中草药、针灸、推拿及其他有别於西方药学的方法，即互补及另类疗法(CAM)来进行治疗。

在享受了几十年的现代医疗，全球各地人们愈来愈重视(CAM)，尤其是在西方医学对某止奇难杂症束手无策的时候。这个现象是倒退还是觉醒呢？在中国，中医仍然是主流，但在一些西方国家，中医正在慢慢兴起，但遇到不少阻力。相信很多西方医学者，对于CAM都充满疑问。

CAM到底有效吗？有科学依据吗？作为亲眼见症一个被西方医学判了死刑的母亲经过中医治疗后痊愈的我，认为CAM是有用的，某程度上更胜於西方药学，因为人的结构本来就很复杂，CAM更能将人体视为一个复杂的整体，而非像主流西方医学一样将人体分拆成无数个部件。

但是在研究CAM成效、机制方法上有一定的困难，因为不像西方医学的可以每一对于单个化学成分透彻了解，中药材的应用是多元的，很多不同的复杂的化学物相互作用。这并不代表暂时没有很强的理论知识、实验支持的医疗方法没有用。

相信很多人对CAM成效是毋容置疑的，可是CAM在解决很多西方医学问题的同时引申出很多新的伦理问题。在过往几十年，西方伦理学家对于西方医学的伦理问题探讨做出了很多伦理问题探讨，比如说堕胎是否可以接受、病人的自主权、人权等。

在拯救一个病危的人时应否继续尊重他的意愿，即便这会导致死亡？就算医护人员的专业知识比病人多，是否代表医务人员可以完全替病人做治疗的选择？伦理问题的探讨在CAM仍然处於起步阶段。有很多讨论空间因为与西方医学相比，CAM是另一套系统。

举个例子，在治疗一个病可以应用CAM各种不同的方法。这个时候应该由病人来决定治疗方式，还是吧所有的决定权交给专业的医师呢？如果有一些偏方可以治好一些严重的疾病。但是也有可能会有很大的后遗症，这种情况下谁有资格决定这种高危的疗法在应用呢？在医疗多元主义的影响下。病人自己选择不同疗法将会变的更困难。

CAM发展的路也很漫长要对这种定性而非定量的疗法做出伦理规范是非常困难的。正因为他是非定量的，所以要对它进行规范，有一定的困难。以针炙为例， 插针手法、深度、位置等等都是完全依赖医师的经验，而不是像西方医学那样可以重量精准控制。

所以在未来，CAM会面临很多不同的困难。这摆脱不了它非常有潜力的事实。终有一天会跟主流的西方医学平起平坐。

领读人：刘晓华，硕士，中国科学院华南植物园