在生物医疗领域，超快激光微纳制造技术仍可大显身手

生物医用材料是一类用于诊断、治疗、修复或替换人体组织、器官或增进其功能的新型高技术材料，在临床应用中主要用作医疗器械，作为保障人类健康的必需品，引领着现代医疗技术和卫生事业的革新和发展。图1是典型临床应用的生物理疗材料。

图1 生物医用高分子材料及植入器械

自20世纪90年代后期以来，世界生物材料科学和技术迅速发展。《2017~2021年中国生物医用材料行业投资分析及前景预测报告》中显示：全球生物材料市场已超过4500亿美元，年增长率为15.8%，充分体现了生物医用材料强大的生命力和广阔的发展前景。

我国生物医用材料产业起步于20世纪80年代初期。随着国内研制和生产迅速发展，该产业已初具规模，成为一个新兴产业。据智研咨询发布的《2019~2025年中国生物医用材料行业市场需求预测及投资未来发展趋势报告》中显示，自2000年至今，生物医用材料在医疗器械中的占比逐渐增加，目前所占医疗器械市场份额已经达到了40%以上。

生物医用材料包括一般性材料和生物相容性材料。

一般性材料指一次性使用的输液器、注射器具、一般性外科手术器具以及药棉、绷带、纱布等卫生用品。

生物相容性材料，也称为高技术生物材料，指直接植入人体或与生理系统结合使用的材料及其终端产品，如医用金属和合金、生物陶瓷、复合材料等制备的骨科材料及植入器械、心血管系统介/植入材料和器械、人工器官、药物控释系统等。

目前我国70%的高端生物医用材料依靠进口，企业只能生产中低端产品。因此，大力发展生物材料，尤其是高端生物相容性材料产业对我国医疗健康产业和国民经济可持续发展具有战略性重要意义。

生物相容性材料的好坏不仅依赖于材料本身，还与人体细胞直接接触的材料表面的性能密切相关，包括材料表面的结构、成分、表面形貌、亲疏水性及表面的能量状态等。常规通过生物、化学和物理实现材料表面改性的方法虽能提高生物活性物质的负载，但是存在工艺复杂、涂层在体内溶解速度快、涂层易断裂等问题。

超快激光一般是指脉冲宽度小于10 ps的皮秒激光和飞秒激光，少于绝大多数物理化学过程的特征时间，使其在制造过程中可以达到调控电子状态并实现“冷加工”的目的。它是一个非线性、非平衡过程，且具有阈值效应明显、热影响区极小、可控性高等优势，在改变组织细胞生物特性方面有着重要的作用，能够最大限度地满足生物医用材料的生物相容性要求。

作为目前临床上用量最大和应用最广泛的一类生物医用材料，生物医用金属材料具有高强韧性、耐疲劳、易加工成形性等优良的综合性能，在未来仍然是不可或缺的一类重要生物医用材料。

不同于目前临床应用的生物惰性医用金属材料，未来医用金属材料将以生物功能化金属材料为主，即通过材料表面/界面生物功能化及表面改性技术，或金属材料自身离子释放等，使其具有特定的生物活性和医学功能，从而达到更佳的临床医疗效果。

钛合金具有优良的综合性能，作为医用金属材料广泛应用于临床医学，而在钛合金植入物表面进行微造型有助于提高钛合金的生物相容性，因此可以通过超快激光直写的方法，利用皮秒激光或飞秒激光在钛合金表面制得微纳结构来完成钛合金的材料改性。

2013年10月，Palmaz Scientific，Spectra-Physics和创新激光技术（ILT）宣布了新一代植入式医疗设备飞秒激光微加工系统的演示，该系统借助Spectra-Physics的飞秒激光器和ILT的精密加工系统，实现了具有超精细和先进表面纳米技术的尖端可植入支架的制造，并证明该支架具有较好的生物相容性。

2015年，法国里昂大学的Dumas利用飞秒激光在钛合金表面制得纳米波纹和微米凸起结构、纳米波纹和微坑结构、纳米柱和微米柱结构来完成钛合金的材料改性，并对间充质干细胞（MSCs）在材料表面的生物性能分析发现三种结构都可以显著提高MSCs向成骨细胞转变的潜力和细胞在表面的扩展速度，并对MSCs脂肪形成产生抑制作用。

2017年，上海交通大学的胡俊等人采用1064 nm波长的皮秒激光在钛合金(TiG₆AlG₄V)表面制得平行微沟槽结构，如图2所示，并且实验证明该微有助于细胞的粘附增殖并对细胞生长起到接触引导的作用。

图2 平行微沟槽结构.(a)沟槽间距75 μm；(b)沟槽间距150 μm

类似于上述生物材料生物学性能的改进和提高，是当代生物医用材料发展的重点。超快激光微纳制造技术可在生物材料表面产生多种表面结构和多种表面形貌，并通过选择合适的微纳结构尺寸参数即可对细胞的粘附和分化进行优化。但是材料表面形貌的变化对细胞的影响比较复杂，其作用机理尚在探索之中，目前相关研究大部分仍处于实验室阶段，超快激光微纳制造对生物材料表面改性的效果还需要大量实验进行相互验证。

血管支架植入是治疗动脉硬化等血管疾病的有效手段。然而，血管支架植入后，由于血小板过度增殖会出现血栓、再狭窄等并发症。利用超快激光对支架表面进行处理，可以控制细胞在支架表面的粘附性，从而有效避免血管支架植入所带来的并发症。

金属心血管支架植入是目前治疗血管疾病应用最多的方法。2014年，爱尔兰国立大学NCLA/Inspire实验室的Clare等人采用脉宽为500 fs、频率为100 kHz、波长分别为1030 nm及515 nm的飞秒激光，在不锈钢表面诱导出两种周期性表面结构，并研究了两种周期结构对成纤维细胞和单核细胞的影响。结果表明，微结构表面不利于血细胞粘附，从而较少产生凝血的机会，提高了血管支架的血液相容性，且周期和深度的增加会降低细胞的粘附性。

但金属支架在植入后会永久留存在动脉中，存在引发医疗并发症的风险。为了降低该风险，可吸收支架的概念也成为当今的研究热点。该支架可以选择聚左旋乳酸（PLLA）、聚乳酸（PLA）等材料制作而成，但这种材料熔点低，热效应敏感，大大增加了加工工艺的难度。利用超快激光对可吸收支架进行加工制造，使激光束能量对支架材料的热效应降到最小。

2014年，合肥工业大学的程萍等使用飞秒激光加工技术，辅以加工衬套的椅形设计，成功制得可降解心脏支架样品，如图3所示，样品支架结构无热损伤、切边光滑且筋宽一致性约为±６ μｍ。但目前超快激光微纳制造的可吸收血管支架造价昂贵、产量较低，如何使用该技术实现血管支架工业化是研究人员亟需解决的难题。

图3 飞秒激光加工制备的PLA可降解心脏支架

器官损伤和衰竭是人类医学中最困难的问题之一，而全世界的器官移植都面临捐赠者严重不足的问题。生物打印技术基于快速成型原理，使用3D打印设备将细胞和生物材料混合而成的“生物墨水”打印成组织和器官，虽在一定程度上解决了供体缺乏问题，由于材料中的细胞成分来自于患者自身细胞，因此也不会出现生物不相容的问题，但打印出来的细胞存活率较低。

近年来，科研工作者开发出一种新的生物打印技术——激光辅助生物打印技术，希望能够解决这一问题。该技术是基于激光诱导前向转移（LIFT）原理的打印技术，其工作过程为：激光能量沉积加热吸收层、热量传递到吸收层顶部的生物墨水薄膜、生物墨水与空气间的界面变形、最终产生射流到达基底，如图4所示。

在LIFT装置中存在一层吸收层，其主要作用是防止激光和生物墨水的直接接触，保护细胞免受激光束的影响并且改善再现性，但是由于在打印期间金属吸收层的蒸发，金属残留物存在于最终的生物打印构造中污染结构。因此为了避免吸收层的污染，科研工作者提出了使用超快激光从而去除吸收层的解决方案。

2010年，巴塞罗那大学额Duocastella等人证明了利用飞秒激光直接聚焦到生物墨水上时有足够的强度引起光学击穿形成空腔，空腔膨胀而产生射流，从而可以避免金属残留物带来的污染。

2017年，慕尼黑应用科技大学张军等人使用了一种超快激光对目标细胞进行诱导转移，如图5所示，该过程不需要牺牲无机材料来吸收能量，且转移后大约95％的细胞存活并保持生命力，已达到了未转移细胞的活力。

除此之外，由于超快激光本身的优势，利用超快激光辅助打印的生物材料还具有横向分辨率高、3D结构控制能力强和可同时打印微米和纳米双尺寸度结构的优势。

综上所述，超快激光微纳制造生物医疗领域拥有广阔的应用前景，该技术可以赋予传统生物材料新的结构和功能，并可以显著提高人体的自主修复能力，实现被损伤组织或器官的快速有效复原，已逐步发展为当今生物医学极具热点和希望的发展方向。