01
二极管泵浦始终面临两大挑战
过去30年，多光子显微MPM（Multi-Photon Microscopy）逐渐成为生物科研界用于观察生物细胞结构的重要工具[1]。并且，在此基础上利用不同的光与物质的非线性作用衍生出对不同细胞结构敏感的多种技术，比如二次谐波SHG（Second Harmonic Generation）[2]、相干反斯托克斯拉曼散射CARS（Coherent Anti-Stokes Raman Scattering）等。往往对同一样品需要用不同技术得到样品的完整信息[3]。
在MPM技术的推广进程中，有一个很难绕过的问题，就是成本昂贵的超快激光器。长久以来，钛宝石超快激光器一直是生物多光子成像应用的首选，优势是短脉冲、可调谐、光谱范围宽等等。但是钛宝石激光器的高昂成本也使得MPM很难走出实验室进入临床。
自从2009年斯特拉斯克莱德大学光子学研究所Roth等人第一次利用蓝色激光二极管直接泵浦钛宝石超快激光器[4]，钛宝石超快激光器的发展迎来了新的机遇。但是二极管泵浦始终面临两大挑战：
二极管的输出光斑分快慢轴，怎样才能更好的聚焦以达到稳定的锁模和更高的转换效率？
单个二极管的功率较低，如何才能提高总的泵浦功率达到更高的输出？
为了克服这两个挑战，不同的泵浦和锁模方案都用来尝试提高锁模和泵浦效率[5]–[8]。例如使用SESAM泵浦来避免克尔镜锁模要求的极高聚焦点功率[5][6]，但是却带来了SESAM寿命过短的问题。
为了增大泵浦功率，科学家们则尝试使用光谱合成[5]、双端泵浦[6]甚至对二极管进行过压驱动[7]，这些虽然在一定程度上提高了激光器的性能，但很长时间以来都没有一个方案能够达到传统钛宝石激光器的可靠性和输出性能。因此极大的限制了半导体直接泵浦钛宝石的推广应用，而因此一直局限在激光科学家的试验台上。
02
半导体直接泵浦钛宝石超快激光器
2021年初，由维也纳大学和维也纳医科大学使用VIULASE GmbH研发出的半导体泵浦钛宝石激光器成功获得了秀丽隐杆线虫和斑马鱼幼虫的多模态成像，标志着商用半导体泵浦激光器正式的步入实用化阶段，而不仅仅是停留在激光科学家实验室里的研发项目。
在实验中使用的激光器由维也纳的激光创业公司VIULASE GmbH提供，该激光器使用两个蓝光激光二极管作为泵浦源，总的泵浦功率为6 W，波长462 nm。两个二极管为并肩放置，采用空间合束，所以相对光谱合束在二极管的选择上有更大的自由度，可以选择最适用的二极管。
激光器振荡腔基于啁啾镜进行色散补偿，优点是腔型紧凑效率高，且输出脉冲无高阶色散。锁模利用克尔透镜锁模方式，因此相对SESAM来说不存在寿命问题，也可以获得更短的脉冲。
针对本次应用的需求，激光器最终的输出中心波长选在了805 nm，脉宽15 nm，输出功率为440 mW，重复频率为80 MHz。维也纳医科大学Andreana等对激光器的其他一些基本指标，例如发散角、光斑质量、光学噪声等也进行了测量。
从图1可知，得到的结果可以与传统的钛宝石振荡器相媲美。尤其噪声方面更加令人惊喜，图1右显示在未对噪声进行特别优化的情况下与以低噪声而闻名的Verdi V5泵浦的钛宝石激光器得到了相当水平的结果。
图1. 激光器在维也纳医科大学实验室中进行实验（左小图）、激光器输出的光谱（左），噪声测量（右大图）以及光斑质量（右小图）
03
实验装置介绍和结果
激光器输出用分束片分为两束，一束约250 mW作为CARS里的泵浦光，另一束经过光子晶体光纤进行展宽滤波，然后利用一个掺镱光纤放大器对1050 nm波段进行放大，得到功率为100 mW谱宽18 nm的Stokes光。将这两束光合束后入射到样品中，通过改变光路中的色散、延迟等参数，可以在不需要改变主光路的前提下，得到样品的不同信号信息。具体操作如下：
当插入SF57玻璃时，泵浦光与Stokes光内有相等的色散，这样可以通过时间上延迟控制两束光的波长差，从而得到相应的CARS信号。
当移除SF57玻璃时，两束光都在到达样品处为压缩的sub100fs脉冲。通过调节两束光的同步，或者遮挡某一束光，可以选择性的或者同时激活GFP，CFP，YFP，BFP等荧光物质，获得相应的2 PM信号。
在不同模态测量之间切换只需要控制光路中玻璃的量以及延迟线的延迟量，对光路和样品均不需要有特别操作，因此在后期处理中，可以很容易的将不同信号综合到一张图中，无需额外的对齐操作。
图2. 实验装置示意图
实验证明，改变两束光的同步，双光子荧光TPEF（Two-Photon Excited Fluorescence）的信号可以被显著增强或衰减，激活波长为泵浦光和stokes光的和频，即455 nm，为GFP的激活波长。因此，可以用805 nm和1050 nm两束激光，获得秀丽隐杆线虫和斑马鱼幼虫的TPEF，SHG以及CARS信号，并且可以轻松合成为同一张图来表现样品成像的不同信息，如图3所示。
图3. 斑马鱼幼虫的多模态活体成像图。（a）CARS成像，（b）GFP荧光成像，（c）a和b合成成像，（d）斑马鱼幼虫示意图，（e）CARS成像，（f）BFP荧光成像，（g）GFP荧光成像，（h）e、f和g合成成像
这个工作已发表于 IEEE Journal of Selected Topics in Quantum Electronics （DOI：10.1109/JSTQE.2021.3060289 ）
04
总结及展望
这项工作在实践层面证明了半导体泵浦钛宝石目前遇到的发光效率低，多二极管泵浦的合束等问题都是可以克服的，并且展示了一台输出指标可以与主流超快钛宝石激光器相媲美的商业化用机。
这个工作对于紧凑廉价的钛宝石激光器的发展有着里程碑的意义，对于医疗成像，太赫兹，双光子聚合，光频梳等多种利用超短激光的设备的商业化将有着重要的推动作用。
VIULASE作为一个创业公司，将在此基础上致力于进一步提高半导体直接泵浦钛宝石激光器的可靠性，稳定性和紧凑度，期望在2021年中向市场推出一款经济适用型的免调试激光器，使得钛宝石超快激光器能够进入更多的实验室和集成系统中。
这也是迄今为止第一次使用商用半导体直接泵浦的钛宝石超快激光器来完成生物多模态成像的工作，证明了用一套有效且可负担的设备可以在一次测量中获得TPEF，SHG以及CARS等不同吸收和荧光光谱，从而提供多种生化和分子信息以提供了更有效进行疾病早期诊断的可能性。
这套设备也有着商业化的潜力，假以时日，也将可能为市场提供一整套非常有竞争力的多模态成像系统，无论是对研究机构实验室还是医疗单位的化验成像都会有极大的助力。
作者简介
杨明，2012年博士毕业于德国马克思波恩研究所，随后在Femtolasers任职。现为维也纳激光创业公司VIULASE GmbH合伙人，公司主要发展方向为超快激光器。
封面来源：www.6cu.com
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