衰老不仅是岁月的痕迹，更是多种慢性疾病（尤其是癌症）的核心风险因素。长期以来，我们习惯用出生年月计算生理年龄，但同年龄的人，健康状态和疾病风险可能天差地别。2025年9月，Communications Medicine期刊发表题为Decoding sexually dimorphic proteomic landscapes in the context of aging and mortality的研究，基于英国生物银行 53013 名参与者的数据，开发出新型蛋白组衰老时钟 ProteAge，首次清晰揭示男女在衰老过程中的蛋白组差异，为癌症等年龄相关疾病个性化防控提供全新方向。
一、突破传统：ProteAge 让衰老可量化且性别特异
传统衰老评估依赖生理指标或单一biomarkers，难以精准反映个体生物学衰老状态。而 ProteAge 通过分析血浆中 2923 种蛋白的表达模式，采用弹性网回归算法构建模型，展现出更优评估性能。在验证集中，ProteAge 与实际年龄相关性在女性中达 0.936，男性中达 0.928，平均绝对误差仅 2.225-2.424 年，显著优于 KDM、PhenoAge 等现有衰老评估模型。更关键的是，它首次捕捉到男女截然不同衰老轨迹：女性衰老速率在 48 岁、58 岁、65 岁等关键节点呈非线性波动，而男性仅在 55-65 岁出现单一下降趋势。
研究发现，这种性别差异与激素变化密切相关。女性绝经前后（平均绝经年龄49.53 岁）的蛋白组图谱发生显著重塑，雌二醇、性激素结合球蛋白（SHBG）等关键激素水平的波动，可能是驱动衰老轨迹非线性变化的核心因素。这一发现为解释男女癌症发病年龄、类型差异提供了重要的生物学基础。
二、蛋白组差异：男女癌症风险的隐形推手
研究通过三重筛选标准（加速/ 减速衰老组差异表达、ProteAge 模型非零系数、随年龄持续变化），鉴定加速衰老蛋白（AARPs）和减速衰老蛋白（DARPs）两类关键蛋白。女性中鉴定出414 种 AARPs，显著多于男性的 248 种，而 DARPs 数量（女性 40 种、男性 75 种）则无明显性别差异。这些蛋白的功能富集分析显示，女性 AARPs 主要集中在细胞黏附调控、白细胞迁移、细胞因子产生等通路，男性 AARPs 则富集于细胞黏附负调控、ECM 组织等相关通路，这种差异可能直接影响男女癌症的发病谱。
更值得关注的是死亡率相关蛋白的性别差异：男性中鉴定出172 种与衰老相关的死亡风险蛋白，包括 GDF15、IL1R2 等已知与癌症、心血管疾病相关的关键分子；而女性中仅发现 1 种 ——ZNRD2。其中，GDF15 作为男性中重要的风险蛋白，其表达水平随年龄增长显著升高，已被证实与结直肠癌、肺癌等多种癌症的发生发展密切相关，可作为男性癌症风险评估的潜在生物标志物。
三、临床启示：癌症防控需男女有别
这项研究为癌症精准防控提供了三大核心启示。①衰老评估应纳入性别维度：ProteAge 对 60-70 岁男性的死亡风险预测能力显著优于女性，提示针对男性老年群体，可通过该蛋白时钟筛选高风险人群，提前启动癌症筛查和干预。②性别特异性biomarker 开发：男性中的 172 种死亡相关衰老蛋白（如 GDF15、OSMR、LTBP2 等），可作为癌症早期筛查的候选标志物组合，而女性中 ZNRD2 功能及临床价值需进一步探索。③个性化干预策略制定：基于男女衰老相关蛋白通路差异，女性可重点关注炎症调控和激素平衡相关干预，男性则需加强ECM 重塑、细胞信号通路相关的健康管理，为癌症预防提供精准靶点。
四、研究局限与未来方向
尽管该研究取得重要突破，但仍存在一定局限。研究人群主要为欧洲血统，种族普适性需进一步验证；仅关注蛋白表达水平，未涉及磷酸化、乙酰化等翻译后修饰。未来，随着ProteAge 在不同种族、年龄段人群中的进一步验证，以及与基因组、表观组数据整合，有望构建更精准的性别特异性癌症风险预测模型。同时，针对关键差异蛋白（如 GDF15、ZNRD2）的机制研究，可能为开发男女专属的癌症预防药物和干预手段提供新的思
衰老与癌症的关联并非简单的时间累积，而是性别特异性分子机制共同作用的结果。ProteAge 的出现，不仅让我们更清晰地理解衰老的性别差异，更为癌症精准防控打开了新大门。未来，结合个体性别、生物学年龄及关键蛋白标志物个性化防癌策略，或将成为降低癌症负担的重要方向。