运动和癌症都会导致脂肪组织萎缩。然而，只有癌症相关的体重减轻，即恶病质，以脂肪组织和骨骼肌流失为主要特征，但其机制尚未明确。肿瘤细胞产生的乳酸可作用于成熟脂肪细胞的乳酸受体 GPR81，促使脂肪细胞能量过度消耗，导致成熟脂肪细胞中存储的脂质加速分解，是引起癌症恶病质的重要原因。运动健身也能产生大量乳酸，燃脂减重。为什么其产生的效果是可逆的，而肿瘤恶病质引起的消瘦是不可逆的？2025年4月，Cell Metabolism期刊发表题为MIF-ACKR3 causes irreversible fat loss by impairing adipogenesis in cancer cachexia的研究。该研究发现，肿瘤细胞能够分泌细胞因子 MIF 。MIF 通过与脂肪干细胞上的受体 ACKR3 相互作用，激活了脂肪干细胞的炎症反应，增强了炎症因子的分泌，使得脂肪干细胞向炎性及纤维化增强的方向发展，分化为成熟脂肪细胞的能力则显著下降；而长期运动可导致血液中的 MIF 水平有所降低，皮下脂肪组织中炎性的脂肪干细胞数量保持相对稳定，脂肪前体细胞数量有所增加。在小鼠模型中，通过遗传学方法或药物抑制 MIF-ACKR3 通路，结果有效缓解了脂肪组织的萎缩及其他恶病质的临床表现。
该研究发现肿瘤分泌的巨噬细胞迁移抑制因子（MIF） 是使脂肪干祖细胞 （ASPC） 分化向促炎和促纤维化方向的主要驱动因素，癌症恶病质中的成脂能力降低。相比之下，运动后循环 MIF 减少。从机制上讲，ASPC 中的非典型趋化因子受体 3 （ACKR3） 是介导其病理作用的主要 MIF 受体。通过肿瘤细胞中的基因消融或药理阻断抑制 MIF，以及 ASPC 特异性 ACKR3缺陷，显著减轻肿瘤诱导的恶病质。
从通路到表型，MIF-ACKR3如何导致脂肪流失？该研究通过运动（健康减脂）和癌症恶病质模型，发现仅恶病质患者ASPCs的成脂能力被抑制，且脂肪组织中炎症和纤维化加剧。单细胞数据分析显示，肿瘤分泌的MIF蛋白通过结合脂肪前体细胞上的ACKR3受体，迫使细胞分化为促炎、促纤维化的纤维炎祖细胞（FIP细胞），而非正常的脂肪细胞。
从表型到机制。MIF-ACKR3通过Gβγ-GRK2-ERK1/2-NF-κB级联反应发挥作用。短期效应是激活ERK1/2和NF-κB，触发炎症因子（如IL-6、TNF-α）释放；长期持续炎症可导致纤维化，最终使脂肪组织失去再生能力。
图7.MIF-ACKR3 通过 Gβγ-GRK2-ERK1/2-NF-κB 信号级联促进 ASPC 中的炎症和纤维化。
该研究围绕肿瘤恶病质表型出发，利用单细胞+bulk RNA-seq+磷酸化蛋白组破解机制，最终回归临床，落脚到治疗靶点上，是比较好的从临床问题到科学问题，再回归临床的研究。这篇论文通过细胞通讯找到肿瘤恶病质的关键机制，也是我们一直推荐的单细胞数据挖掘五大经典策略之一，大家可以借鉴其中的思路！