研究背景
脑膜瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，约占成人所有原发性中枢神经系（CNS）肿瘤的40%。近年来，脑膜瘤研取得了显著进展，主要是因为认识到单靠组织病理学无法充分捕捉到患者临床结局。为了解决这个问题，本研究小组之前已经识别并表征了具有独特生物学和结果的脑血管瘤分子群体。虽然命名各不相同，但研究小组定义了免疫原性、NF2-野生型高代谢型、和增殖性疾病组，尽管这些疾病组有价值，但将其纳入标准治疗仍受到成本和资源可用性的限制。此外，尽管2021年世界卫生组织（WHO）对中枢神经系统（CNS）肿瘤的分级包括CDKN2A或CDKN2B纯合缺失以及TERT启动子突变，最近的研究已经证实了染色体水平拷贝数改变（CNAs）在脑膜瘤中的预后价值，这容易通过技术手段获得，例如荧光原位杂交（该技术区分局灶性改变的能力有限）。
在本研究中，小组研究了携带染色体1p缺失的WHO 1级脑膜瘤患者是否具有与WHO 2级肿瘤患者相似的预后，以及同时存在1p缺失和1q扩增是否与WHO 3级的预后接近。
研究方法
本研究使用1964例脑膜瘤的多中心队列，使用DNA甲基化来推断染色体臂水平拷贝数谱，其中一个子集（n=211）使用全外显子组测序进行验证。分子数据收集始于2016年。为了确定与PFS相关的CNA，使用个体CNA、CNS WHO分级、切除程度数据，根据非零输出系数选择了10个CNA、分级和切除范围，包括多个已被发现的染色体拷贝数变异（1p、6p、10p、18p和18q），然后将本研究队列分为接受辅助放疗的患者（339例），以确定CNA也与放疗反应（即RT后PFS）相关。研究主要终点是无进展生存期（PFS）。
研究结果
1、1p缺失与PFS缩短显著相关，在1p缺失基础上，1q扩增使脑膜瘤等同于WHO 3级（无论初始分级）
1964例脑膜瘤患者数据显示，存在 4 个染色体缺失：1p、9p、18p 和 18q；2 个染色体扩增：1q 和 21p，且WHO 分级与术后和放疗后 PFS 独立相关。图1A显示，染色体 1p 缺失在完整队列中最常见，存在于 576 名患者 （29.3%） 中，其次是 18q 缺失（245 名患者 [12.5%]）、18p 缺失（188 名患者 [9.6%]）、1q 扩增（64 名患者 [3.4%]）和 9p 缺失（58 名患者 [3.0%]）。CDKN2A和/或CDKN2B的纯合缺失（52名患者[2.6%]）和TERT启动子改变（877名具有可用Sanger测序的患者中有22名患者[2.5%]）最少见。此外，每个CNA极有可能与1p缺失同时发生（18q缺失：218例患者[89.0%]；18p缺失：166例患者[88.3%]；1q扩增：57例患者[86.4%]；9p缺失：52例患者[89.7%]）（图1B）。1p 缺失的脑膜瘤的 CNA 总数显著高于没有缺失的脑膜瘤（图 1C）。进一步地，研究组利用576 名已经有 1p 缺失的患者的较差结果协同相关的CNA，进行基于1q 扩增、9p/18p/18q 缺失的回归性分析，发现除 18p 缺失外的所有特征都保持独立显著（图 1D）。
图1 脑膜瘤中多染色体拷贝数改变（CNAs）与PFS的关系
2、染色体1p缺失和1q扩增或改变现有脑膜瘤的WHO分级
研究组利用生存曲线分析，按 1p 缺失和 1q 扩增细分脑膜瘤患者的术后 PFS。结果显示，WHO 1级肿瘤有1p缺失时，中位PFS显著缩短至5.83年，与无1p缺失的WHO 1级肿瘤相比，差异极显著。值得注意的是，存在1p缺失的WHO 1级肿瘤预后与整体WHO 2级肿瘤相似。当WHO 1级肿瘤同时存在1p缺失和1q扩增时，中位PFS进一步降至2.23年，与WHO 3级肿瘤无显著差异（图2A）。
在WHO 2级肿瘤中，1p缺失导致中位PFS从7.00年降至3.67年，差异显著。如果同时存在1q扩增，中位PFS进一步降至1.90年，与WHO 3级肿瘤（中位PFS为 2.27年）高度一致，证实了1q扩增的“升级”效应（图2B）。
在WHO 3级肿瘤中，1p缺失或1q扩增未显著改变PFS曲线（图2C）。综上，染色体1p缺失应作为WHO 2级脑膜瘤的新诊断标准，而1p缺失+1q扩增组合应直接定义为WHO 3级。这体现了分子标志物整合入分级系统的必要性。
图2 染色体 1p 缺失和 1q 扩增与脑膜瘤术后PFS的关联
3、染色体1p缺失和1q扩增可作为脑膜瘤放疗响应性的分子标志物，优化治疗决策
通过对研究队列的RT和染色体1p缺失、1q扩增的分析，结果显示，无1p缺失的WHO 1级肿瘤放疗后PFS极长，而1p缺失者中位PFS显著缩短至5.8年。若同时存在1q扩增，中位PFS进一步降至2.23年，与WHO 3级肿瘤放疗后PFS（2.27年）无显著差异（图3A）。无1p缺失的WHO 2级肿瘤放疗后中位PFS为7.0年，而1p缺失者降至3.67年。1p缺失+1q扩增组合的中位PFS仅1.90年，与WHO 3级肿瘤高度一致（图3B）。对于WHO 3级肿瘤，无论是否存在1p缺失或1q扩增，放疗后PFS均较短，分子状态未显著改变预后（图3C）。综上，1p缺失是放疗抵抗的强预测因子，1q扩增与1p缺失组合时，任何分级的放疗后PFS均等同WHO 3级肿瘤。
图3 染色体 1p 缺失和 1q 扩增与脑膜瘤辅助放疗（RT）反应的关联
研究结果
在本研究中，无论初始等级如何，1p 缺失和 1q 扩增与类似于 CNS WHO 3级疾病的临床结局显著相关。使用这些发现将156名 1级疾病患者（13.3%） 升级为 2级，8名1级患者 （0.7%） 升级为3级，27名2级患者（4.4%） 升级为 3级，总共191项变化（9.7%）。这不仅为WHO分级提供了可操作的分子标准，更开创了脑膜瘤“分子-临床”整合分型的新时代。通过将染色体1p/1q状态纳入常规诊断，有望显著提升预后评估准确性，指导个体化治疗，最终改善患者生存结局。
[1] Landry AP, Wang JZ, Patil V, et al. Chromosome 1p Loss and 1q Gain for Grading of Meningioma. JAMA Oncol. 2025;11(6):644-649.
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