IBD新兴疗法有哪些？
炎症性肠病（IBD）作为一组病因未明的慢性胃肠道炎症疾病，以克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）为主要类型，病程迁延反复，严重影响患者生活质量，始终是胃肠病学领域的治疗难题。随着医学技术的迭代，IBD 治疗已从传统药物向 “微生态调节、基因编辑、神经调控” 等创新方向突破。本文将汇总IBD五大新兴疗法，从代表药物、研发机构、药物研发进展等方面进行介绍。
表1 IBD新兴疗法汇总
五大IBD新兴疗法逐一介绍
1
粪菌移植：
微生态调节新路径
粪菌移植(Fecal Microbiota Transplantation, FMT)是一种通过将健康供体粪便中的功能菌群移植到患者肠道内，以重建其微生态平衡的治疗技术。该疗法与炎症性肠病（IBD）的关联源于一个重要发现：IBD患者普遍存在肠道菌群失调，即有益菌减少、有害菌增多，这种失衡会持续激发异常免疫反应，加剧肠道慢性炎症。FMT的作用机制主要包括三个方面：补充有益菌群以纠正微生态失衡、增强肠道黏膜屏障功能以降低通透性，以及调节免疫反应以减少对自身组织的攻击。目前，FMT虽主要用于复发性艰难梭菌感染，但在溃疡性结肠炎（UC）的治疗中也展现出良好潜力，为传统疗效不佳的患者提供了新的治疗方向。
图1 粪便微生物移植(FMT)在炎症性肠病中的应用
（图源SPHCC肠道微生态医学中心）
FMT（粪菌移植）治疗IBD（炎症性肠病）并非传统意义上的药物治疗，而是通过移植健康供体的肠道菌群来调节患者肠道微生态，从而改善病情。目前，全球范围内尚无任何微生物群制剂正式获批用于IBD的标准治疗。行业研发正从传统的FMT技术向成分更明确、更易标准化的“活体生物药”进化，其中Seres Therapeutics公司开发的SER-287（一种源于健康供体的口服细菌孢子配方）便是颇具潜力的候选药物之一。南方医科大学南方医院在《肠道菌群移植治疗炎症性肠病的研究现状及展望》这篇文章中汇总了FMT治疗IBD患者的部分随机对照临床试验结果（表2），展示了传统FMT在治疗溃疡性结肠炎（UC）中取得了令人鼓舞的成果，其临床和内镜联合缓解率显著优于对照组。这些来自FMT的研究证据，不仅验证了微生物群干预的可行性，也为SER-287等后续药物的开发奠定了科学基础。
表2 FMT治疗IBD患者部分随机对照临床试验结果[1]
2
CRISPR-Cas9基因编辑技术：
基因层面的精准干预
作为生命科学领域的突破性工具，CRISPR-Cas9 凭借 “向导 RNA 靶向识别 + Cas9 蛋白定点切割” 的核心机制，可实现对 IBD 致病基因的敲除、修复或表达调控，具备 “一次性治疗、长期缓解” 的潜力，目前虽处于临床前研究阶段，但已展现出突破性疗效。
图2 CRISPR/Cas9 基因编辑机制[2]
在治疗应用的临床前研究中，该技术已展现出突破性潜力。沈阳药科大学团队开发的口服微纳基因编辑系统（RNP-NCs@dOMV@CAM），在DSS诱导的IBD小鼠模型中验证了显著疗效：其靶向编辑结肠炎症部位TNF-α基因，突变频率达12.4%，而其他器官脱靶率低于0.1%。治疗后小鼠结肠缩短率降低58%，体重恢复率提升45%，生存率达90%（对照组仅60%），结肠黏膜损伤和免疫细胞浸润明显减轻。该系统还兼具菌群调节作用，可使肠道有益菌（如双歧杆菌）丰度提升28%，致病菌减少41%，恢复菌群平衡。安全性上，治疗后小鼠肝肾功能指标（ALT、AST等）与正常组无差异，无明显组织损伤，且口服给药可避免全身副作用。这些临床前数据证实，CRISPR-Cas9系统通过精准递送与条件激活设计，能高效缓解肠道炎症，为IBD治疗转化提供了关键依据，尽管其仍需更大动物模型验证以推进临床应用。
图3 口服 CRISPR-Cas9 系统在小鼠炎症性肠病（IBD）模型中的疗效[3]
3
干细胞治疗：
再生医学的新应用
干细胞疗法是治疗炎症性肠病（IBD）的一种创新再生医学策略，其核心是利用间充质干细胞（MSCs）的多向分化潜能和免疫调节功能来修复受损肠道组织并调节异常免疫反应。MSCs可从骨髓、脂肪等组织中获取，通过分泌多种细胞因子抑制过度免疫激活、促进黏膜愈合，从而恢复肠道屏障完整性。临床前研究和临床试验均显示出积极效果，例如ADMIRE-CD试验成功推动了同种异体脂肪来源MSCs治疗克罗恩病肛周瘘管的获批应用。近年来，现成同种异体产品、结合支架的递送策略以及基于诱导多能干细胞的个性化方案等进展持续推动该领域发展。
图4 间充质干细胞的自我更新和多能分化功能[4]
目前干细胞疗法在IBD治疗中主要聚焦于克罗恩病肛周瘘的治疗，Alofisel和Cuepistem是国际上已获批的代表性药物，进展最快的是奥克生物的人脐带间充质干细胞注射液(批准号为 CXSL1700188)，在积极推进临床研究。该产品在 2024 年完成了 I 期临床试验，研究结果表明药物的安全性、耐受性良好。目前，以北京大学第三医院和青岛大学附属医院为组长单位的 Ⅱ 期临床试验已全面启动。据预计，如果 Ⅱ 期、Ⅲ 期临床试验顺利，这款创新药有望 2028 年上市。
图5 充质干细胞注射液治疗克罗恩病
肛周瘘管的临床数据[5]
4
生物电刺激-迷走神经调控：
非药物治疗新范式
生物电刺激迷走神经Vagus Nerve Stimulation（VNS）疗法代表着炎症性肠病（IBD）治疗领域的重大范式转变，其核心优势在于提供了一种精准、可控且副作用风险更低的神经调节治疗方案。与传统免疫抑制剂或生物制剂不同，VNS通过激活人体固有的"胆碱能抗炎通路"（CAIP），利用自身神经信号（乙酰胆碱）来精准调控肠道局部和系统性炎症反应。这种疗法的独特优势体现在多个层面：首先，它能够直接抑制肠道巨噬细胞产生TNF-α、IL-6等关键促炎因子，实现靶向性抗炎；其次，通过"肝-脑-肠"轴和"迷走-脾"通路调节全身免疫稳态，形成多层次的免疫调节网络；再者，对于传统药物应答不佳、失应答或不耐受的难治性IBD患者，VNS提供了新的治疗希望。特别值得注意的是，非侵入性的经皮耳迷走神经刺激（ta-VNS）技术的出现，大大提高了治疗的可及性和安全性，为长期治疗管理提供了可能。
在临床研究上，由 SetPoint Medical 公司提供资金支持并参与设计的植入式迷走神经刺激（iVNS）技术展现出明确疗效，针对 17 例对英夫利西单抗、阿达木单抗等抗 TNF 药物应答不足的中重度克罗恩病患者，采用 Cyberonics VNS Therapy® 植入式系统治疗 16 周，结果显示全队列 CDAI 评分较基线显著降低（均值 ±SD：-86.2±92.8，p=0.003），53% 患者达到 CDAI-100 应答，27% 实现临床缓解；粪便钙卫蛋白从基线 5054μg/g 降至 1969μg/g（p=0.02），血清 TNF-α、IFN-γ 水平降低 46%-52%。安全性方面，仅 1 例出现植入相关术后感染，其余不良事件多与疾病本身相关，耐受性良好，目前该技术已启动后续长期随访，进一步验证长期疗效与安全性。
5
AAV靶向药物精准递送系统：
靶向递送技术革新
AAV（重组腺相关病毒）靶向药物递送系统，是 IBD 治疗领域的突破性技术。它依托 AAV 低免疫原性、可长期稳定表达的特性，结合 “高肠道转导效率血清型（如 AAV9、AAV8）+ 细胞特异性启动子（如肠上皮 Villin 启动子）” 设计，能精准将抗炎基因、肠屏障修复基因或 miR124 等治疗分子，递送至肠道炎症部位。
图7 AAV 载体携带编码纳米抗体生物制剂产生纳米抗体发挥作用的过程[7]
目前，该系统治疗 IBD 仍处临床前研究阶段，进展最快的是和元生物，其提供的 AAV 载体已支撑多项关键临床前研究。在克罗恩病研究中，苏州大学团队用其 AAV9-Villin-SPARC shRNA 载体，成功下调小鼠结肠上皮 SPARC 蛋白，维持肠上皮紧密连接完整性；中山大学团队借助其 AAV 载体调控 Stc1 基因，证实该基因过表达会加重结肠炎。针对溃疡性结肠炎，江西中医药大学研究通过其 AAV9-PI3K shRNA 载体敲低 PI3K 基因，明确葛根多糖抗炎作用依赖该通路。这些数据均基于和元生物的 AAV 产品，验证了载体的靶向性与有效性。
图8 AAV-13A7-Fc给药可改善急性DSS诱发的结肠炎[7]
参考资料：
[1]黄俊,陈烨. 肠道菌群移植治疗炎症性肠病的研究现状及展望[J]. 中华炎性肠病杂志（中英文）,2024,08(05)：358-363.
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[4]Che, Zhengping et al. “Mesenchymal stem/stromal cells in the pathogenesis and regenerative therapy of inflammatory bowel diseases.” Frontiers in immunology vol. 13 952071. 4 Aug. 2022, doi:10.3389/fimmu.2022.952071
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[7]Abad, Catalina et al. “Administration of an AAV vector coding for a P2X7-blocking nanobody-based biologic ameliorates colitis in mice.” Journal of nanobiotechnology vol. 22,1 27. 11 Jan. 2024, doi:10.1186/s12951-023-02285-4
文末小好奇：
作者：杜晓慧
审核：丁颖
编辑：景妍
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