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科恩与哈佛血液工厂:一个实验室如何变成转化引擎|Asimov Press 长文

科恩与哈佛血液工厂:一个实验室如何变成转化引擎|Asimov Press 长文 ASIMOV PRESS
2025-04-16
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导读:二战时期,科学家如何像企业家一样运作实验室?



当一位务实的科学家拥有足以匹配其雄心的预算,面临一场需要实际成果的战争,以及刚好足够的自由去追随他的好奇心时,会发生什么?

答案就是埃德温·科恩(Edwin Cohn)和哈佛血液工厂——一个关于一个人如何将学术实验室转变为战时生产强力机构的故事,这不仅挽救了战场上的生命,还悄然重新定义了研究实验室的可能性。

科恩并非引人注目的天才。他不追逐荣耀,也不以革命性的想法著称。但他绝对是一位出色的实干家。他像创业公司创始人一样筹集资金,像财富 500 强高管一样管理,并将他的实验室结构化为一台运转良好的机器。结果如何?他在血浆分离技术上取得的突破直接影响了战争进程,并在"转化科学"这一概念出现数十年前就开创了这一领域。

这篇文章不仅仅是一段引人入胜的历史——它还是一份蓝图。对于任何思考如何使学术研究更具影响力、如何建立高效运作的研发机构、或如何设计真正有效的激励机制的人来说,科恩的故事蕴含着一些重要但被低估的经验教训。


希望这篇长文对你有所启发。



——Asimov Press 中国团队






Eric Gilliam 是 Good Science Project 的研究员,近期加入了 Renaissance Philanthropy(RenPhil,文艺复兴慈善基金会)。他在个人博客 FreakTakes(freaktakes.com)上撰写关于 20 世纪顶尖研发机构的“操作性历史”(operational histories)文章,提炼可借鉴的经验以指导当今科研与工程机构的建设。他拥有斯坦福大学政治学学位,曾在芝加哥大学与经济学家 Steve Levitt 共事。


Eric 专注于为资助者和新型科研组织的管理者提供可用于运营决策的历史研究。他的代表作品包括对洛克菲勒基金会资助机制及分子生物学诞生的深入分析、贝尔实验室如何选题的剖析、MIT 早期发展的进步史、以及基于历史先例对深科技风险投资的新提案。


他目前正在制作一个系列,系统研究 DARPA 项目在不同历史时期成功与失败的关键因素。在 RenPhil,他致力于为 21 世纪打造更多“BBN式”科研平台。





埃德温·科恩 (Edwin Cohn) 是 20 世纪初在哈佛大学工作的一位脾气暴躁、富有创业精神(temperamental and entrepreneurial)的蛋白质化学家,他或许是有史以来最被低估的转化型科学家(translational scientists)之一


Edwin Joseph Cohn (1892-1953)

图片来源:Smithsonian Institution Archives


1940 年,随着美国卷入第二次世界大战的可能性逐渐增加,美国军方找到科恩,希望他能开发从血液蛋白(blood proteins)中提取的医疗产品,用于治疗士兵的休克和失血问题。科恩的团队迅速发明了生产血清白蛋白(blood albumin)的方法,这对提高士兵的生存率产生了显著的积极作用。在诺曼底登陆期间,许多受伤士兵都接受了科恩团队生产的白蛋白产品的治疗。到 1945 年底,科恩所在的哈佛科学团队在将实验室发现转化为工业化产品(commercial-scale products)方面表现得极为高效,数以百万计的科恩血液制品(blood products)被用于战争中各个战场。


图注:1942 年至 1946 年间人血浆分离制品(human plasma fractionation products)的生产量。

图片来源:Advances in Military Medicine, Volume 1, The History of Plasma Fractionation (p. 375).

译者注:上至下顺序:血清白蛋白,血清丙种球蛋白,纤维蛋白泡棉和凝血酶,血型球蛋白,纤维蛋白膜。


科恩取得的成功在今天显得尤为非凡,因为在战争爆发之前,他几乎没有想过“应用型”研究(“applied” research),而是更倾向于研究蛋白质分子性质的理论研究。作为一个始终坚持纯粹主义的人(Ever the purist),科恩曾被哈佛大学校长詹姆斯·康纳特(James Conant)形容为“除了‘纯粹’研究或‘基础’研究(‘pure’ or ‘basic’ research)之外,对其他任何事都不屑一顾的傲慢之人(hopelessly high hat)”。然而,在战争的头几个月内,科恩通过在哈佛校园内建立一座试验工厂(pilot plant)彻底改变了他的实验室,并敦促他的团队将烧杯规模的实验(beaker-scale experiments)从实验室台面上一路逐步扩大到能在 200 升不锈钢罐(200L stainless steel tanks)中运行的试验性生产工艺(pilot-scale processes)。科恩的团队成功制造出了浓缩白蛋白溶液的样品,这种溶液在高温环境下比血浆更稳定,并且与干制血浆(dried plasma)不同,它可以在危急情况下无需复溶直接给药。


同样是这个团队,他们还发明了其他几种对治疗战场损伤非常有用的制品,包括用于为士兵接种预防疾病的丙种球蛋白(gamma globulins)以及在脑外科手术中用于减少出血的纤维蛋白膜(fibrin film)。


可惜的是,科恩团队制造的许多血液制品在临床效果上低于其他现今的治疗手段,这可能是他的科学贡献逐渐被遗忘的原因之一。 用于治疗士兵失血的人血清白蛋白虽然比血浆(plasma)和全血(whole blood)更具贮存稳定性,但临床效果却不如后两者。 注射丙种球蛋白所预防的疾病——麻疹和甲型肝炎,在战后几十年中,也被人们开发出了常规的疫苗。


尽管如此,科恩的工作对于那些关注科学发展史和元科学(metascience)的人来讲,理应被视为标志性成就(iconic)。在战争之前,他的实验室的研究曾被一位资助者形容为“极其细致、深奥,并且其重要性可能需要很长时间才能被广泛认可”("painstaking, abstruse, and likely only slowly to come to widespread recognition for its essential importance.")。然而,仅仅在几年的时间里,这个实验室就转变为历史上最伟大的转化型研发团队之一(translational R&D groups)。虽然科恩的技术如今已显得过时,但他方法论中的智慧却是长青的。


科恩的故事对于那些关注新式科研组织(new science organizations)的人来说,具有两个现实意义。第一,关于科恩职业生涯的案例研究(case study),可以作为领域战略家(field strategists)的行动指南(playbook)——这些战略家通常负责设计研究目标(research targets)、争取资源(garner resources),并团结科学家解决重大问题(rally scientists to solve big problems)。第二,科恩实验室的转型及其随后的成功,凸显了研究资助者(research funders)和创业科学家(entrepreneurial scientists)在一起时那迸发出的振奋机遇


对于任何一个专门划定的研发领域,埃德温·科恩的故事告诉我们,当你将试验工厂、资金和远见结合起来,去解决一个有价值的问题(problem)时,一切皆有可能。埃德温·科恩举于大势且尽其人事。(Circumstance found Edwin Cohn, and he made the most of his opportunity.)之所以我们应努力让更多科学家能够效仿科恩将“实验室成果”(lab-scale success)转化为”工业级影响“(industrial-scale impact)的方法,是因为有些问题真的太重要了,不能任其听天由命。



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直到年近五十时,科恩才开始投身于那项最终为他赢得全国赞誉的战时研究。在那之前,他并非那种会认真思考其研究日后如何应用的人。相反,科恩追求科学是为了“理解”本身(pursued science for the sake of understanding)。他哈佛的同事们深知这一点,哈佛校长也心知肚明,甚至连洛克菲勒基金会自然科学部(Rockefeller Foundation’s Natural Sciences Division)的负责人都对此心知肚明。


根据洛克菲勒基金会工作人员的说法,科恩的工作主要包括对蛋白质、蛋白质组分及其在各种条件下的性质进行‘艰深晦涩’(painstaking and abstruse)的研究。他的实验室擅长于打磨精细调校操作流程(honing fine-tuned processes),用以分离和分析蛋白质——在当时,蛋白质尚未得到透彻研究。第二次世界大战之前,科恩发表的论文题目颇为冷僻(obscure),例如《关于蛋白质胶体的溶胀》(“On the Swelling of Protein Colloids”)、《苯酚中蛋白质的分子量》(“The Molecular Weights of Proteins in Phenol”),甚至还有《某些植物汁液中蛋白质的等电点》(“The Isoelectric Points of the Proteins in Certain Vegetable Juices”)。


实际上,在 1939 年以前,科恩的研究主要聚焦于基础探索,仅有两次明显的“例外”(detours)值得一提。第一次是在第一次世界大战期间,美国遭遇小麦短缺,政府委托科恩研究面包制作的物理化学原理,以探寻使用各种谷物替代品制作面包的可能性。不过,科恩的第二次“跨界”尝试则更具意义,因为这可以说是他首次显露在应用研究方面的天赋。


1926 年,科恩在哈佛医学院的一位学术同事发现,患有恶性贫血(pernicious anemia,一种维生素 B12 缺乏症)的病人可以通过食用肝脏治愈。当时,美国因维生素 B12 缺乏症导致的死亡率约为十万分之五。因此,既然这种疗法的有效性得到了证实,下一步就是分离和纯化肝脏中能够治疗贫血的活性成分。这将使得患者能够服用该物质的浓缩物或注射剂,而不必每天吃下大量的肝脏。科恩因其在实验室研究中擅长提炼和纯化分子而闻名,所以哈佛医学院的同事们便请他来承担这项任务。


这项工作对科恩团队而言,并不寻常。用科恩传记作者道格拉斯·瑟杰纳(Douglas Surgenor)的话说,科恩向来“对纯粹的科研以外的东西不屑一顾”(disdain for anything but pure scientific research)。不过,有几点因素大概还是打动了他,让他决定参与:一是可能挽救生命,二是能够赢得声誉——而据亲友们说,科恩对后者是相当在意的。瑟杰纳是这样描述当时的情形的:


成功分离出恶性贫血中的活性要素(active principle),其意义将完全不亚于仅仅五年前班廷(Banting)和贝斯特(Best)从胰腺中成功分离出胰岛素。班廷因那项发现于 1923 年荣获诺贝尔生理学或医学奖,并被英格兰国王册封为爵士。


1926 年,科恩和几位年轻的助手(associates)开始从肝脏中分离和纯化这种治疗性分子(curative molecule)。短短几个月内,他们就研制出一种纯化的肝脏提取物,口服 9 至 14 克该提取物,就能在患者身上达到相当于每日食用 200 克至 400 克熟肝的效果。在接下来的三年里,科恩和他的团队——其中有几位后来在整个二战期间以教授和技术员的身份继续与他共事——显著提高了这些提取物的纯度和效力(purity and potency)。



一位同时代(contemporary)记录科恩团队工作的研究人员曾这样评论:


他们成功地从生牛肝里清除了蛋白质、脂肪及碳水化合物,同时其(治疗)活性几乎没有明显损失。提纯后得到的更纯净的级分(fractions)中,磷含量更低,而氮的占比则更高。


科恩团队之所以能完成这项壮举(feat),靠的是磨练他们在蛋白质物理化学研究中早已完善的技能。分离蛋白质涉及许多步骤,而在每一步中,有多达六个变量可以进行精细调整(finetuned)以改进流程。换言之,每一个操作环节既是逐步改良的机会,也伴随着犯错的可能。下方的表格即列出了科恩团队制作某一版(just one version)浓缩提取物所采用的部分步骤。


科恩团队用于从生肝脏制作“浓缩提取物”的部分化学步骤列表。

图片来源:The Chemistry of the Anti-Pernicious Anemia Substances (1945)


得益于米诺(Minot)和墨菲(Murphy)的医学研究,以及礼来(Eli Lilly)等公司对肝脏提取物的大规模制造,这种疗法效果显著。以至于短短几年内,波士顿地区的恶性贫血患者变得极为稀少,研究人员甚至难以找到足够的病人来进行临床试验了。


然而,即使取得了如此显著的成功,科恩本人却认为这项关于恶性贫血的研究是失败的。原因在于,他的团队终究没能成功分离出该活性物质的纯品(pure form)。如此一来,他们便始终无法彻底弄清这种提取物对病人有效的根本原理。但在研究的后期,团队收集到的证据已足以让他们怀疑这种活性物质并非蛋白质,这促使科恩决定放手(move on),并将实验室的研究重心转回基础科学探索。


Minot 和 Murphy 凭借其在恶性贫血方面的研究工作,分享了 1943 年的诺贝尔生理学或医学奖,而科恩则不在获奖者之列。



文艺复兴慈善基金会(Renaissance Philanthropy)首席执行官汤姆·卡利尔(Tom Kalil)提出了“领域战略家”(field strategist)的概念,指的是那些能主动推动探索不足的研发领域发展(proactively catalyze under-explored areas of R&D)、提出“我们还有哪些该做而未做之事?(what are we not doing that we should be doing?)”之类的问题、并协调力量解决这些问题的人。科恩正是这类人的一个杰出典范。


在其职业生涯中,科恩做出了两项主要的领域战略贡献。第一项是帮助将新兴的蛋白质化学领域建设成为一个成熟的研究领域。第二项是将这群化学家组织成一个协调有序、资金充足(coordinated, well-funded)的应用研究体系,能够为战时之需快速解决紧迫问题。


领域战略家之所以常常能发挥作用,其凭借的“杠杆”(lever)往往是代表某位资助者分配资金的权力。科恩从未拥有过这种权力,至少不是直接拥有。虽然他时常帮助从事互补研究的实验室筹集资金,并且总在为拓展自身研究而寻求资助(pleading for backing),但科恩首先还是一名研究人员;他之所以能自然而然地(organically)成为一名领域战略家,靠的是发挥他的个性魅力、远大抱负和企业家精神(wielding his personality, ambition, and entrepreneurial energy)。


一些领域战略家,比如分子生物学领域的萨尔瓦多·卢里亚(Salvador Luria),以其热情洋溢的个性吸引人才进入其研究领域。但科恩的情况不同:尽管为人处世有些古怪,但他强烈追求于成功(had a penchant for success despite his interpersonal quirks)。


无论是哈佛校长、洛克菲勒基金会的资助方,甚至是他最要好的朋友,在书信或记录中都无一例外地提及科恩的傲慢自负(arrogance)、阴晴不定(mercurial nature),以及难以和同事平起平坐地合作(inability to cooperate with colleagues as equals)。然而,尽管这些缺点如此突出,科恩却总有办法将才华横溢的研究者们吸引到自己麾下(wooed talented researchers to his cause),并成功筹措巨额资金以实现其科研蓝图(drive his agenda forward)。


科恩从不错过任何招揽科研人才的机会,甚至常常特意去“挖墙角”(poach)那些处于研究岗位“过渡期”(“between” research roles)的人才。他还拥有一种惊人的远见(stunning ability to look ahead),能够预见到其领域发展需要何种人才。


举个例子, 1930 年代中期,科恩发现麻省理工学院(MIT)有位才华出众的讲师拉里·昂克利(Larry Oncley),因经济拮据等不及研究奖学金(research fellowship)的发放,就接受了一个相对较低的教职。这位获得威斯康星大学博士学位的昂克利,和当时许多中西部出身的博士一样,不仅是科研人员,更是一位动手能力强的仪器专家(instrumentalist)或实验室设备工程师。事实证明,昂克利以及后来成为科恩实验室中流砥柱(key fixtures)的其他几位成员所共有的这项技能(skillset),在战时发挥了不可估量的价值——当时,要将许多蛋白质纯化实验放大规模,对仪器的深度改装(extensive modification)变得至关重要。


然而,科恩脾气反复无常(mercurial),会因为下属犯点小错就大发脾气(blow up),这在当时是出了名的。很多研究人员都不敢向他汇报不理想的实验结果,无论其中是否有失误。可即便如此,一位名叫A.C. 奇布纳尔(A.C. Chibnall)的访客,在写给洛克菲勒基金会沃伦·韦弗(Warren Weaver)(韦弗的资助极大地推动了分子生物学领域的诞生)的信中却记录道————他从未见过一个同等规模的团队,能像科恩实验室那样,“所有成员看起来都那么开心,彼此相处得那么和睦”。


虽然奇布纳尔未能完全搞懂科恩工作的技术层面,但他离开时深切感受到这项工作的价值所在。他觉得整个团队都认同(was on board with)“科恩在为他们在未来几年规划的宏伟蓝图(long programme)”。科恩是一位天生的领导者。他几乎能向任何人成功兜售(sell)他对该领域的长远构想(long-term vision)


当时,所有在蛋白质化学领域工作的人——在二战前这个圈子已扩大到大约 15 名研究员(investigators),他们大多拥有自己的小型研究团队——似乎都甘愿听从(defer to)科恩的指挥,承认他作为引领者和统筹者(agenda-setter and orchestrator)的实际领导地位(de facto role)。不过,科恩确立这种地位靠的并非是强行在论文上署名。他确实看重声望(prestige),但对论文署名权(authorship)本身并不执着。真正驱动科恩的是对这个年轻的领域施加影响力、把握其发展方向的渴望(exercising a level of influence and direction)。而那时,蛋白质化学领域的中心(center of the universe),无疑就是科恩每周主持的实验室组会。


图注:哈佛团队合影,摄于 1942 年春。前排(从左至右):斯特朗(Strong)、昂克利(Oncley)、科恩(Cohn)、休斯(Hughes)、阿什沃思(Ashworth);后排:泰勒(Taylor)、拉金(Larkin)、卡梅伦(Cameron)、米尔福德(Milford)、斯帕罗(Sparrow)。 

图片来源:Surgenor, page 198.



这些组会既是科恩指点江山的场所(a place for him to hold court),也是所有与会者通过频繁、简短的报告互相了解(keep tabs on)彼此工作进展的平台。其他实验室感兴趣的研究人员也常常前来旁听。


通过这些组会,科恩和其他人能很好地发现不同研究人员的工作之间如何相互补充、相互促进。而科恩本人在这方面总是最乐于助人的。诚然,科恩有着令人难以忍受的一面——他甚至会因为工作延误而痛斥一名刚刚周末经历丧妻之痛的下属,并且从不道歉——但他却并非一个传统意义上赌气好胜(competitive)的人。


科恩甚至会不遗余力地(went out of his way)帮助那些试图分离肝脏活性物质(active principle)的研究者——尽管他自己在这个项目上失败了——他会把团队制备的提取物寄给他们的实验室。科恩在实验室之外也以其他方式帮助他人。他为其他研究团队筹集资金;他会费心游说(lobby for),为那些他认为对蛋白质化学有用的研究人员争取国家研究委员会(National Research Council)的研究员基金;他还会向洛克菲勒基金会以及那些他认为应该资助某位学者研究工作的公司,替研究人员美言几句。


科恩还是一位筹款高手。这一方面得益于他善于描绘和“推销”蓝图(his ability to sell a vision),另一方面也因为他从不满足于既定预算,总是执拗地要求更多(his vehement refusal to ever be satisfied with his budget)。科恩出身富贵之家。他的一位大学同窗曾这样写道:“他若不能拥有一切中最好的,那至少也要拥有最贵的——尤其是在他家人拿不准主意什么是最好的时候,尽管这种情况很少发生。” 对于自己的实验室他也抱有同样的高期望(expected no less)。


前实验室成员拉塞尔·杜利特尔(Russell Doolittle)在昂克利撰写的美国国家科学院院士回忆录(National Academy of Sciences memoir)中,带着钦佩的口吻(admiringly)回忆道:


科恩在校内是一位权势人物(powerful institutional figure),他显然可以直接向同为化学家出身的哈佛校长詹姆斯·科南特汇报工作(direct line reporting)。有了这项罕见的特权(rare privilege)作保障,科恩似乎总有办法弄到大笔经费(garner the generous funding),确保研究工作从不受传统学院派官僚作风的掣肘(hampered)。



不过,只要读一读科南特校长本人对他们关系的描述,这种直接汇报的“特权”便立刻祛魅(demystified)了。1938 年,在科恩又一次纠缠不休地要求增加拨款时,科南特曾给哈佛的一位院长写过一封带着几分戏谑的信,细数与这位化学家周旋(deal with)的难处:


你去找找科恩(E.J.C.)博士,让他逮着你抱怨(pour out his grief)几个钟头。(说句题外话,他这人倒是挺好玩的)……现在的问题是,E.J.C. 和他的实验室在大学里算怎么回事(where does E.J.C. and his laboratory fit into the University)?更要命的是,谁来出钱养着? E.J.C. 认为,我责无旁贷,得亲自出马给他搞钱,理由是(1)我是化学家出身,(2)我个人的成见和做法把他“坑”(put him into the hole)到了现在这步田地。要我说,他的研究确实做得好,可他就是没法跟平级或上级处好关系——他对除了‘纯’研究或‘基础’研究之外的事都抱有一种无可救药的傲慢(he is hopelessly ‘high hat’ about all but ‘pure’ or ‘basic’ research)。他的预算高得吓人…… 我巴不得在我和 E.J.C. 中间能有个委员会挡着。凭什么就得让大学校长来伺候(take on)这个人呢?…… 你听着点儿,问着点儿,兴许能把他哄(steer him into a better mood)高兴点儿,顺便告诉他那个老大难问题的答案:到底怎样才能让他满意,又不至于让他把我的时间和学校的资源都首先占用了(first charge)。


同样资助过科恩的洛克菲勒基金会自然科学部主任沃伦·韦弗(Warren Weaver),在 1939 年与科恩共处一晚后,也在他的私人日记里留下了这样一段有趣的记录(注:韦弗写日记常用第三人称):


C. (科恩)这个人啊,好像活在自己那个微妙复杂、处处皆是算计的世界里(a world of subtle and complicated intrigue),觉得人人都话里有话。他老是把 WW(沃伦·韦弗)随口说的话(chance remarks)往深里想,硬要解读出些言外之意(unintended significance),过后再得意地跑来说,他觉得他准确地“揣摩”到了 WW 上次说那话的真实想法。这不,C. 现在又挺得意(with considerable satisfaction)地表示,他觉得自己终于搞懂了 WW 大概一年前针对他想弄台超速离心机那事儿说的几句毫无恶意、坦诚直率的话背后的“深意”。


然而,即便有那样的评论,韦弗似乎还是在某种程度上青睐科恩的。他选择向科恩的实验室提供大额整笔资助(large block grants),持续了近二十年。韦弗坚持这样做,全然不顾科恩同行们那些褒贬不一(mixed reviews)的看法。确实,所有科学家都公认科恩的实验技巧精湛、工作细致(well-executed and thorough),但也有不少人,包括莱纳斯·鲍林(Linus Pauling)在内,批评他的研究缺少创意(lacked creativity),建树有限(modest positive impact)。甚至连盛赞其实验室和谐氛围的 A. C. 奇布纳尔,在给韦弗的信中也坦陈,考虑到“他(科恩)好像把哈佛外面的一大帮人都给得罪了(irritate)” 这一事实,这种内部和睦就显得格外不可思议(particularly shocking)了。


但是,作为那个时代最伟大的生命科学资助者,韦弗显然并未将此视为障碍。韦弗深知领域战略家对于新兴科学领域成长的重要性,了解蛋白质潜在的用途,并且认识到科恩作为领域建设者(field builder)的天赋。虽然韦弗曾在日记里拿科恩“长篇大论”(considerable length)地自吹其领域战略布局来调侃(poked fun at),但他对科恩卓越的领域战略能力(field strategy excellence)无疑是高度赏识的。


韦弗对科恩的这笔“赌注”(bet),其回报速度远超预期。



1940 年,科恩实验室“应征入伍”(drafted),投身战备工作。当时,美国被卷入二战的可能性与日俱增,政府开始为即将到来的战争进行规划。1940 年 5 月,国家研究委员会(National Research Council)组织召开了第一次输血委员会(Committee on Transfusions)会议。委员会成员约十人,其中半数是知名的医学院教授,另外半数则来自陆军和海军的医疗部门。


会议期间,军方代表提出,对于救治伤兵,他们更倾向于使用干血浆(dried plasma),而非全血。委员会当时认为,血浆(即滤掉血细胞后,主要含水和蛋白质的血液成分)在治疗创伤休克方面,疗效堪比全血。虽然这种观点在战争后期有所改变,但血浆确实比全血有着显著的优点:它可以被制成干粉,常温下能保存数月,用时加水即可复原(re-assembled);相比之下,全血只能保存大约一周,还必须冷藏。更方便的是,干血浆无需匹配血型,这意味着伤兵能得到更及时的治疗。


然而,这两种途径各有弊端,而且都需要发动空前规模(unprecedented scale)的志愿者献血活动。当时还是一个综合性援助组织的红十字会,被委派去解决这个问题。不过,委员会里的不少成员,包括哈佛医学院的知名学者沃尔特·坎农(Walter Cannon),并不愿仅仅寄希望于大规模的献血工作能够顺利进行。


图注:为诺曼底受伤士兵准备的血罐在机场排成一排等待运送(1944 年)。 

图片来源:悉尼先驱晨报(Sydney Morning Herald)


好在,还有另一条路可走。明尼苏达大学研究人员的初步实验结果显示,牛血浆(bovine plasma)有可能被人体较好地耐受(well-received),且引起的血清病反应(serum sickness)会很轻微。虽然要确定这种方法的实际效果还需要进行大量深入研究,但一个显而易见的事实是:美国的屠宰场每天都屠宰大量的牛,牛血的来源几乎是取之不尽的(essentially limitless)。基于此,委员会决定启动相关研究,开发和检验用牛血替代人血浆的可行性。时任委员会主席的坎农(Cannon),便邀请科恩来牵头这项研究(lead the effort)。


从某些方面来看,选择科恩是一个不同寻常(peculiar)的决定。他不喜欢应用研究,而且,与主要由医学博士(M.D.)研究人员组成的委员会不同,科恩没有处理休克创伤患者的经验——或者说,他根本没有与病人打交道的经验。


但从另一方面来看,科恩也是理所当然的人选(natural choice)。近些年,他的实验室已开始接触血液蛋白的研究,即便这很可能只是为进行基础研究时随意(somewhat arbitrary)选的一种蛋白质来源。或许研究血液只是科恩最新的一个探索方向(intellectual pursuit),但他在基础研究领域公认的才智和韧性是毋庸置疑的。最关键的一点是,虽然他骨子里是个纯理论派(purist leanings),但他之前在处理恶性贫血这个应用难题时,已经展现了极其高效的工作。


科恩响应了号召(answered the call)。


自此,坎农和委员会设定了这项挑战的技术参数(technical parameters),指出最终的牛源血液制品必须:

  • 模拟血浆蛋白控制体液平衡(fluid balance)的能力

  • 具有适当的分子结构以便能充分留存(adequately retained)在体内

  • 是浓缩溶液

  • 能承受(withstand)战地温度

  • 保质期长(long shelf life)

  • 基本上对患者无害


科恩随即调动起实验室的全部力量,并动用他作为领域战略家的所有“工具”(toolkit),全力投入到解决这个问题中。由于非人源产品几乎不可避免地会引发一定程度的血清病,科恩面临的核心任务便是:从牛血中分离出一种单一的蛋白质,这种蛋白质需最适合用于治疗伤兵的休克和恢复其血容量。这样做的逻辑在于,最终产品中的牛源蛋白种类越少越好,因为每多一种都可能增加过敏风险,使血清病更加严重。所以,委员会希望尽可能只利用一种蛋白质来获得最大的疗效。


经过评估,科恩认定牛白蛋白(bovine albumin)是理想的目标。这不仅因为白蛋白对维持血液渗透压(osmotic pressure)至关重要,也因为一个有利条件(conveniently):白蛋白恰好是牛和人血浆中含量最高的蛋白质。



在 1940 年之前,科恩向来是不遗余力地(gone out of his way)确保他能与最优秀的人才共事,并且,同样重要的是,使用最顶尖的设备。


1936 年,科恩筹款组建团队,目标是建造一台超速离心机(ultracentrifuge)——这种仪器能以极高的精确度分离各种大小和形态的蛋白质。他早就对特奥多尔·斯维德伯格(Theodor Svedberg)于 1926 年在瑞典造出的那台机器羡慕许久了。所以,当科恩得知洛克菲勒基金会的国际卫生部(International Health Division)也准备在美国建造一台时,他立刻抓住机会游说基金会,希望能获得资金支持,也要为自己建造一台。


科恩很快说服了洛克菲勒基金会为这台超速离心机提供资助,并随后与哈佛校长康纳特(Conant)合作推进建造工作。科南特任命了一个由哈佛最顶尖的六位生命科学家组成的委员会来监督该项目。然而,颇具戏剧性的是(In an amusing turn of events),这个由哈佛最优秀的生命科学研究者组成的六人委员会最终认定,他们需要一位麻省理工学院(MIT)的人来真正完成这项工作,也就是之前提到的那位讲师,拉里·昂克利(Larry Oncley)。


昂克利被任命负责监督这台机器的设计和建造,并与承包商(contractors)合作。项目结束时,科恩甚至还找到了额外的资金,为那位被请来与昂克利共事的“专业仪器制造师”(expert instrument maker)提供了一个永久职位。这位超速离心机的建造者此后跟随科恩工作了几十年。


1940 年下半年,科恩团队投入到军方的血液项目中。工作进展相当顺利。毕竟经过二十年的历练,他们在寻找蛋白质沉降(sediment)和鉴定(characterize)新方法上已是行家里手。过去多年积累下的技术方法,很多都能直接用到这项新挑战上来。


这些已有的方法中最引人瞩目的一项,就是科恩的“乙醇-水分馏技术”(ethanol-water fractionation process)。在战时项目上马之时,实验室就已掌握了成功分离马血浆的手段,能够将其中相对纯净的各种蛋白质成分——如白蛋白(albumin)、γ-球蛋白(gamma globulins)和纤维蛋白(fibrin)等——从马血清基质中,以及彼此之间,一步步地分离开来,得到不同的“馏分”(fractions)。不过,要实现这种分离,科恩团队需要实施一系列精密控制(tightly controlled)的操作:利用不同蛋白质在构型、分子量和电泳迁移率(mobility)上的差异,或是加入特定化学试剂或溶液以辅助分离,又或是移除不再起作用的试剂和溶液。


这些步骤中的每一步,都离不开各种仪器和技术的运用,比如超速离心机、Tiselius 电泳(Tiselius electrophoresis)、盐析法(salting out methods),以及许多其他的“独门秘籍”(tricks of the trade)。而科恩团队最擅长的,恰恰就是开发、优化那些繁杂的蛋白质精制(refining)与检测流程,并不断提升其稳定性(consistency)。该实验室的马血清方法,除了提供了处理动物血液的宝贵经验外,还是(一项)“首次在用硫酸铵进行膜分离蛋白质过程中,将 pH 和温度作为变量进行控制的研究”。


尽管这些分离方法颇具创新性,科恩却认为它们无法应用于工业规模。问题在于硫酸铵处理步骤效率不高,一旦规模化生产(ramped up),必然导致成本激增和耗时过长(major cost increases and time delays)。更何况,美国参战已迫在眉睫(encroaching),任何无法迅速支持起数十万剂量量产的方法,都没有探索的价值。实验室必须找到另一条出路,而科恩对此已有对策。


他相信,多年前实验室在进行卵清蛋白(egg albumin)基础研究时使用的另一套工艺中的关键部分,可以与他们的马血浆分离流程相结合,从而得到一套适合工业规模的工艺。具体来说,就是放弃采用硫酸铵透析法(ammonium sulfate dialysis procedures)来分离白蛋白,转而使用乙醇分离法。尽管乙醇自身有弊端,但瑟杰纳也点明了其突出的优势:“乙醇易挥发,可以通过冷冻干燥法(drying from a frozen state)很方便地从蛋白质中除去。”


到了 1940 年 12 月,科恩团队便已成功开发出乙醇分离流程,并用它分离了从当地萨默维尔屠宰场(Somerville)收集的血液。该流程的最后一步——将初步分离(partially fractionated)的产物进行干燥以获得白蛋白——也被证明非常适合大规模生产



科恩在管理技术人才、向他人兜售愿景(sell others on his vision)以及筹集资金方面的能力,依然如以往般敏锐(as sharp as ever)。但如今,他寻求一个新的成功衡量标准(metric of success):为美国的战时需求开发并输送有效的血液成分。


尽管科恩团队在持续改进牛白蛋白的分离工艺,但产量依然低下。与此同时,他指示他在麻省理工学院(MIT)的同事们,先用马白蛋白(horse albumin)来开发乙醇分馏法(ethanol fractionation process)的后续步骤。考虑到当时的情势,等待是不切实际的。虽然美军彼时尚未参战,但据估计伤亡人数已经很高——仅在 1940 年 5 月 10 日至 6 月 25 日的法国战役(Battle of France)中,英军伤亡就高达约 68000 人。一旦牛白蛋白的分离产物供应充足,科恩团队就可以立刻将其对接到(substitute into)已开发好的后续流程中。


科恩不仅让自己的实验室加紧提高白蛋白的产率与纯度,同时还着手解决一个更长远的问题:确保在接下来的战争中(the rest of the war),牛白蛋白不会出现供应短缺。当时,他实验室的生产能力远远无法满足研究和临床试验的需求:在实验室的常规规模(bench top scale)下,团队每次操作(single run)最多只能处理两升血浆,得到的白蛋白也就够装两三个一次性蛋白瓶。为了扩大生产规模,科恩便四处打探,最终联系到了芝加哥制药公司阿莫尔实验室(Armour Laboratories)一位精明强干(bright)的技术负责人——维克多·康奎斯特(Victor Conquest)。


科恩向康奎斯特兜售(pitched)了他的计划:建立一个工业级别的中试车间(pilot-scale industrial factory),以便将他实验室的牛白蛋白分离工艺放大生产。科恩坦诚(explained)自己没钱付给阿莫尔公司,因为他本人最早也要到 1941 年初才能拿到国家研究委员会(NRC)的拨款。康奎斯特竟然同意了。或许是他推测,一旦国家研究委员会决定为战备需求大规模推广科恩的工作,阿莫尔公司将是获得军方合同的自然之选(natural choice)。即便如此,这仍是科恩一项了不起的成就(impressive feat)。要知道,在整个战争期间,很多政府合同商哪怕接到了官方通知,都不敢轻易冒险投入(refuse to take leaps of faith)。而科恩  ,无权无钱,硬是说动了康奎斯特。阿莫尔公司随即动手,开始搭建中试工厂。


最初被指派负责该项目的阿莫尔实验室的科学家因“难以与科恩共事”而辞职了。但后来接任的一位资深科学家发现科恩还没那么难以忍受(less unbearable)。随后,双方建立起了极富成效(extremely productive)的工作关系。正如瑟杰纳总结的那样:


在这种友好的(amicable)合作氛围里,阿莫尔的科研力量,就其开发牛、人白蛋白的工作而言,基本上(for all intents and purposes)已经成了(科恩的)物理化学系的一个延伸部门。


牛白蛋白项目步入正轨的同时,科恩又盯上了另一个问题,这个问题国家研究委员会(NRC)并未布置,但科恩认为至关重要:那就是人白蛋白(human albumin)。


科恩知道,对于牛白蛋白,即便物理化学和生产制造的问题都解决了,临床并发症(clinical complications)仍可能使整个项目脱轨(derail)。在他看来,正确的做法是让他的实验室同时进行双线的研究——牛白蛋白和人白蛋白——直到其中一种获准用于治疗美国士兵。为了确保这一点,科恩在 1940 年 12 月争取到(secured)一次与海军和红十字会一位高级官员的会面。


赴会时,科恩带来了一本当月出版的《美国化学会杂志》(Journal of the American Chemical Society),上面刊登着其团队关于牛白蛋白乙醇分级分离法的新论文。他还带来了一小瓶牛白蛋白,供与会的高级官员们传看。科恩同时推销着(selling)两个相互竞争的研究思路,他一面强调牛源产品的巨大军事应用价值,但又提醒大家切勿将宝完全押在它身上(cautioning against relying solely)。其传记作者瑟杰纳回忆了当时的情景:


(科恩展示着样品瓶强调说,)彻底解决牛白蛋白的免疫反应问题(immunological reactivity)是关键所在,但这在历史上从未成功过。在这种情况下,他建议(海军的)斯蒂芬森(Stephenson),若不保留“以人血液制品满足军队需求”这一备选项(option),将是一个错误。


斯蒂芬森显然被打动了。他随即向海军军医长(Navy Surgeon General)建议,应当同时资助这两项研究路线(both research threads)。


1940 年 4 月,科恩首次出席了国家研究委员会(NRC)下设的血液替代品小组委员会会议。该小组委员会的构成与之前提到的上级 NRC 输血委员会类似——包括来自医学院的著名医生,以及军方和美国红十字会的代表。科恩是唯一受邀的非医学背景的研究人员,他给人留下了深刻印象。会上,科恩先是传示了他带来的白蛋白样品,然后语惊四座(surprised many),宣布阿莫尔实验室的科学家不仅已在他波士顿的实验室开始接受培训,而且一个按他的要求规格(specifications)设计的中试工厂也已在组建之中!


科恩实验室投身战备工作(drafted into the war effort)仅仅九个月后,他的研究团队不仅发表了一篇描述更具规模化潜力(scalable)血液分离方法的论文,而且在没有任何资金支持的情况下,竟已说服一家制药公司建造中试工厂,并派其员工到科恩实验室接受培训。


但这仅仅是个开始。科恩在快速学习和适应。他已经摸清了(come to understand)这项应用工作的瓶颈(bottlenecks)所在,并打算据此重组自己的实验室。到四月底,国家研究委员会已授予科恩实验室 6500 美元,并促成美国医师学会(American College of Physicians)额外提供了 5000 美元的资助。科恩并不准备拿这笔钱来继续老一套(do more of the same)。恰恰相反,他计划在哈佛大学建立属于他自己的中试工厂,专门用来分离人血浆



科恩在哈佛大学建立起中试工厂,此举彻底改变了他所在部门的科研氛围。新的环境显然更能满足(aptly suited)团队的新目标。他领导的化学家团队,其工作重心不再是仅仅为了弄清蛋白质特性而去进行分离,而是致力于实现规模化生产,以满足战场上的临床需求。中试工厂的落成,使得科恩在哈佛一举打造出了一种仿佛是商业制药公司翻版的科研模式(Cohn built a scientific environment at Harvard that mimicked commercial pharmaceutical factories in one fell swoop)。


与科恩共事多年的亲密同事兼合作者瑟杰纳,以一种科恩本人大概也会采用的方式,阐述了哈佛中试工厂的优势。他解释道:


所谓中试工厂,就是小型的生产设施。它的作用是实现产品生产从实验室“台面”(bench top)规模到大规模工业化生产的过渡。要想安全快速地(safely and expeditiously)将化学工艺放大到制药级别,中试阶段的经验积累必不可少。在中试工厂里,用的是反应罐而不是烧杯,还要和各种大型加工设备打交道。这个阶段往往能让人深刻体会到规模放大对化学过程可能产生的影响。因为规模的提升常常伴随着不可预见的问题。比如说,由于必须换用特性不同的大型设备,某些步骤的耗时——像是添加试剂,或是离心大量的蛋白质沉淀悬浮液——可能会不成比例地(inordinately)大幅增加。再比如,需要冷却的物料体积骤增时,温控的动态响应也会随之改变。有了中试阶段,哈佛的科学家们就能在将新技术转移给制药行业之前,及时发现并解决那些可能遇到的“坑”(pitfalls)。


科恩的同事们从此不必再像以前那样,在实验台边为一个工艺反复摸索(fiddle with)数月乃至数年,最后才发现它根本没法放大到工业规模。现在,如果科恩团队中的化学家在实验台上取得了有前景的(promising)结果,他们就应当立即找到中试工厂里像昂克利这样的人,用中试规模的设备来测试和开发这项新工艺。


哈佛中试工厂的好处(practical upsides)显而易见,不仅在于能更高效地实现工艺向药厂的转化(translating processes)。举例来说,中试规模的生产能够为临床试验提供绰绰有余的人白蛋白。要知道,哈佛中试工厂一次(single run)就能处理 40 升(40L batches)血浆,处理量是实验室的 20 倍,这确保了新的临床试验能够无缝衔接(proceed with no unnecessary delays)。不仅如此,各大药厂的技术人员甚至可以在自家工厂尚未完工时,就先到这里来接受实操培训(hands-on training)。


图注:哈佛中试工厂(左)和工业工厂(右)的低温分馏室。 

图片来源:Advances in Military Medicine, Volume 1, The History of Plasma Fractionation (p. 368)


哈佛中试工厂(左)和工业工厂(右)中用于干燥冷冻蛋白质的设备。 

图片来源:Advances in Military Medicine, Volume 1, The History of Plasma Fractionation (p. 368)


在战时,一家药企可能会派一位关键员工留守自家工厂监督生产,同时派另一位前往波士顿,和科恩的下属一起倒班干活(work eight-hour shifts)。这些来学习的人可不仅仅是跟着昂克利他们学点分离和分析的技术皮毛(Beyond simply learning the methods of fractionation and analysis from Oncley and others),他们是全身心地投入(full level of immersion)。瑟杰纳对此有段生动的回忆:


你要是深夜去中试工厂转转,说不定就能看见(might encounter)某个大药厂的高管,穿着厚厚的防寒服(arctic clothing),刚从冷库出来,正费劲地推着一个空玻璃衬里的普劳德勒反应罐(glass-lined Pfaudler tank)出门去刷洗呢。


1941 年,中试工厂融入学部工作流程之后,许多研究人员的角色分工更加精细(specialized)。比如,一直精于仪器的威斯康星博士昂克利,就成了超速离心机实验室的主管。而另一位同样技术精湛(technically-adept)、出身中西部的博士劳伦斯·斯特朗(Lawrence Strong)的到来和快速擢升(rapid promotion),则鲜明地展示了在这个向工业化研发转型的实验室里,动手能力(hands-on skillsets)是多么受重视。瑟杰纳讲过这样一件事:


斯特朗报到那天,科恩正在捣鼓一个玻璃仪器,想用来做血浆平衡(equilibration of plasma)实验……但科恩自己不会吹玻璃(Cohn was not a glass blower),斯特朗却是个中好手。于是斯特朗就默默地(quietly stepped in)接过科恩的草图,把那玩意儿给吹了出来。就是这么一次“显身手”(hands-on encounter)的契机,让这位安静、沉稳的贵格会信徒(Quaker)斯特朗,很快就在科恩日益壮大的团队里担当重任。尽管实验室里很少使用头衔(titles),但在整个战争期间,科恩和斯特朗分别担任了哈佛中试工厂的主任和副主任。


以科恩为中心拓展的学者网络(extended universe of researchers),在战时确实有了一个更正式的组织架构,但除此之外,其运作模式基本沿袭了以往的方式。整个领域的核心管理依旧是科恩每周的实验室组会——哪怕他自己在哈佛的团队在战争中增长到了 40 多人。科恩还是一如既往地把实验材料寄送给所有他认为能凭才智或动手能力对这项事业有所贡献的研究者。而且,他对系内研究员工作的指导和把控(had a strong hand in directing)也从未放松,尽管他极少在他们的论文上挂名。


1941 年 6 月,科恩团队的一位成员偶然间发现冷库里的一份牛白蛋白样品竟然结晶了,这一发现堪称天赐福音(accidental blessing),因为结晶意味着可以获得远比之前纯净的牛白蛋白,而这对于解决早期批次牛白蛋白临床试验中出现的血清病问题来说,是极其关键的。凭借团队过去在其他蛋白质结晶方面的丰富经验,到当年年底,他们就已经能在中试工厂稳定地(reliably)制备结晶牛白蛋白了。瑟杰纳如此评价这项成就:“如此大规模地制备蛋白质结晶,实属前所未有(No crystallized protein had ever been prepared on such large scale)。”


科恩的团队在处理牛白蛋白和人白蛋白方面同样得心应手(equally adept)。军方后来还是选择了人白蛋白,因为那时情况已经明朗:红十字会有能力收集到大量的捐献血——战争期间总计高达一千三百万单位(thirteen million units)。在收到国家研究委员会(NRC)和美国医师学会的资助后不到两个月,科恩团队就已经在中试工厂分离出了第一批人白蛋白。团队工作效率如此之高,以至于到了 1941 年 12 月 7 日——也就是日军袭击珍珠港美军基地(Pearl Harbor)的那一天——人白蛋白已经展现出足够的潜力(shown enough promise),可以在战场上进行测试了。


正如麦金泰上将(Admiral McIntire)在汇报珍珠港情况时所说:”全是烧伤、烧伤,还是烧伤。”战场烧伤导致的体液流失(fluid loss)能引发严重休克。一位国家研究委员会(NRC)的主席致电科恩,坚持(insisted)要求他将手头所有的(白蛋白)样品瓶送往珍珠港。科恩送去的 29 个可用样品瓶被施用于(administered to)现场医生能找到的七位伤势最严重的烧伤病例。所有接受治疗的士兵情况都有所好转。瑟杰纳描述了其中一个病例:


一名患者当时已昏迷,情况危殆(in critical condition),导致一位主治医师对其是否适合(advisability)使用白蛋白产生了疑问。早上给他注射了相当于超过一升血浆量的白蛋白,到下午时,他虽意识混乱(delirious)但已能说话。次日早晨又给他注射了更多白蛋白。到第三天早上,水肿(edema)消失,病人已能进食早餐。


图注:一包含有 100 cc 血清白蛋白的罐子。


由于对结果满意,国家研究委员会(NRC)于 1942 年 1 月批准将科恩的人白蛋白用于军事用途。


到战争结束时,军方筹集到的 1300 万单位捐献血液中,约有 200 万份被用来制造人白蛋白,另有 1000 万份用于制造血浆包(plasma kits)。这意味着生产出了 200 万份血液替代品,这 200 万单位的血液替代品,在 1940 年初时实际上还见所未见(practically speaking, did not exist)。白蛋白的生产工艺已经准备充分,一旦陆军准备开始为战争提升产量,就可以立即投入工业化规模生产。


虽然白蛋白在临床上的理想程度(clinically desirable)不如血浆,其临床实用性(clinically useful)更是远不及全血,但它确实救了无数人的性命。首先,白蛋白比干血浆稳定性更好。其次,干制血浆包(dried plasma kits)哪怕在万分危急时也得先加水复溶才能用,而白蛋白溶液是液态的,危急时刻能直接(straight-away)给伤兵注射。


此外,科恩的白蛋白包(albumin kits)比血浆包轻便得多,重量仅为其六分之一,体积也只有五分之一。在一场后勤(logistics)决定成败的战争中,这种运输和储存上的便利性在许多情况下本身就具有一种独特的临床价值(clinical quality all its own)。瑟杰纳就曾讲过一个例子:诺曼底登陆时,一队医护兵的登陆艇在近岸处被击沉,携带的血浆全部损失。这些士兵们赶紧把小巧的白蛋白包揣在口袋里,靠着它们救治了大量重伤员,最终大部分伤员活了下来,并被转移(evacuated to)到后方船只上接受后续治疗。


不过,到了和平年代,人白蛋白的用处就不如血浆或全血那么大了。这也许就是科恩的工作如今鲜为人知(so few today know about)的原因。


尽管如此,埃德温·科恩留给我们的经验不容忽视。作为一名蛋白质化学家,科恩想方设法加速其研究成果的转化(translate his methods),目的是让医生能评估疗效,让工业界能便捷生产,让决策层能按需调配(allocate material as they saw fit)。他将中试工厂专业地融入进实验室运作,这展示了在那些研究见解精深、但工业属性和效率是主要瓶颈的领域,他的方法可以多么富有成效(Cohn’s expert integration of his pilot plant into his lab’s work demonstrates just how productive his approach can be in areas where research insights are great, but the manufacturability and efficiency of methods seem major bottlenecks)。


科恩及其同事们非凡的转化工作,恰与其最顶尖的基础科学探索相辅相成(coincided with)。分离工艺能够不断完善,很大原因在于(in no small part)科恩团队愿意用他们的大型设备开展全新研究。他们积极采纳(eagerly folded in)其他大学实验室同行的想法,并通过定期书信往来(wrote regular letters)交流难题和解决方法。科恩本人非常清楚这种研究中“思想火花的碰撞交融之美”(beautiful “interplay of ideas in this research”)。他也曾坦言,如果实验室沦为只重生产(place of industry)而忽视前沿探索(frontier research)的地方,他会第一个站出来承认。


不出所料,即便在战争期间,科恩的雄心仍然大过他那已相当可观(now-massive)的预算。他并不满足于只研究人白蛋白,还渴望为团队和药企在分离过程中顺带产生的其他血液组分蛋白——例如丙种球蛋白和纤维蛋白——发掘出应用价值。


然而,在美国政府看来,在战争期间资助科恩这种“撒网式”(fishing expedition)的探索是不情愿的。但科恩自有算计:既然在打仗,那么只要研究显示出对战争有用的潜力,政府就可能会掏钱。所以在他看来,关键在于先从其他渠道募集到启动资金,证明这些蛋白质确实有价值。而科恩也确实做到了。他后来常得意地(bragged about)将这些资金称为他的“风险资本”(risk capital)。正是靠着将这笔风险资本与政府的战争合同(war contracts)经费巧妙搭配使用,科恩的实验室才得以在应用研究的黄金时期,同时迎来了其或许是最辉煌的基础研究阶段。



科恩既有一点贪婪(acquisitive),又充满远见(visionary)。他认定,战争正是进行新想法“撒网式”探索的绝佳时机。于是,他开始动用自己充裕的基础研究经费,去探索那些军方研发资金未覆盖的、任何激动人心的研究思路。


1942 年初,洛克菲勒基金会一位主管得知科恩已获得战争经费,便致信科恩,提议基金会可以代为保管(hold in escrow)其剩余拨款,等战争结束后再发放。科恩赶紧劝阻(dissuaded)了这位主管。他回信的一部分是这样写的:


不管我们的工作有多大一部分转由科学研究与发展办公室(OSRD) 的合同支持,研究中永远有新的方向值得探索。而且我们深切体会到,在各个层面,能够自由使用基金会的拨款……来支持这些探索,直到它们的应用价值能够被评估之前,这种灵活性是何等宝贵


在信里,科恩还举了实验室有关丙种球蛋白的研究的例子——这项研究后来证实能有效预防麻疹和甲肝——并称这正是“贵方(洛克菲勒基金会)拨款一个非常正当的用途”。战争经费让科恩得以按照最有利于科研成果转化的规模运营实验室。由于政府合同承担了实验室大部分固定开销,科恩就能把洛克菲勒基金的每一分钱都花在刀刃上(stretch the Rockefeller Funds exceptionally far),使其发挥出远胜于和平时期的巨大效能。


战前那几年,作为一个基础研究课题组,科恩拿到的预算已经算是相当多了。他每年有大约 25000 美元的固定(reliable)经费,其中洛克菲勒基金会提供约 10000 美元,哈佛大学承担其余部分。不过,科恩同样擅长搞到额外的单笔(one-off)资助。比如,他为建超速离心机筹来了 30000 美元;又比如,他说动几家玉米公司拿出 60000 美元,让他实验室代为培训其科研人员。把这些临时筹款算进去,科恩战前的年度总预算大概能达到 40000 美元的水平。而这与他战时的预算相比,简直是九牛一毛。


到战争结束时,科恩的预算已急剧增长(soared)。他终于获得了一个与其思维格局相匹配的预算(a budget that fit the scale at which he thought)。到 1945 年,他的年预算达到 120000 美元——相当于今天的 210 万美元。而且,这还没算上那些或多或少是围绕着他的研究蓝图(his own agenda)运转的几个外部实验室——它们的经费在战时同样水涨船高。


在每年 120000 美元的总预算里,科恩有权将洛克菲勒基金提供的 14000 美元用作“风险资本”("risk capital")自主支配。在此基础上,洛克菲勒还额外给了一笔 16000 美元的一次性经费,让科恩可以随时添置新设备。换算成今天的 210 万美元或许显得平平无奇,但在世纪中叶,这对于一个生命科学实验室而言绝对是一笔巨款。为了给科恩这 120000 美元的年预算提供一个参照,当时一位终身教授(tenured professor)的年薪大约是 4000 美元,而科恩那台极其昂贵的超速离心机,建造成本也“仅仅”是 30000 美元。


靠着混合使用应用经费(applied funds)和风险资本,科恩在战争期间简直创造了奇迹(work magic)。洛克菲勒基金会主席曾在年度报告中热情洋溢地写道,科恩的研究“在遥远的战场上挽救了无数生命,回报巨大(paying large dividends in human lives on our far-flung battlefields)。” 沃伦·韦弗也为自己当初对这位“怪人”(peculiar man)的押注(bet)获得成功而倍感欣慰,他在基金会 1943 年的年报中这样写道:


回想 1938 年,洛克菲勒基金会在内部评估这个项目时,报告里还有这么一句话:“这项工作辛苦且深奥(painstaking, abstruse),其根本重要性(essential importance)大概需要很长时间才能得到普遍承认。


然而,这个实验室以及它坚持不懈的努力,恰恰戏剧性地证明(dramatic illustration)了约翰·杜威(John Dewey)那句名言的正确性:“思想的缰绳若拴在实用的桩子上,可不能太短。”(It does not pay to tether one's thoughts to the post of usefulness with too short a rope.)因为当战争爆发、危急情况突现时,人们才发现,科恩博士的实验室正好拥有解决一个极为现实而紧迫的问题所必需的知识与技术。


韦弗还接着赞扬了科恩战时研究蓝图的广度(scope),而这正是洛克菲勒的风险资本所促成的(enabled):


最初只是对“将动物血浆用作输血替代品的可行性”的探究,现已发展成为一个旨在从血液中“挖掘”(mining)其各种单一成分、并测试这些浓缩物用于治疗和预防用途的项目。在一个完全致力于纯科学(pure science)问题的实验室里获得的知识,已被迅速而有效地转化,以满足迫切的人类需求。


尽管实验室取得了巨大成功,战后科恩却选择重蹈他在早期恶性贫血研究成功后的覆辙:他放弃了这个方向(he moved on)。就连从不承认错误的科恩,后来也对这个决定深感后悔。


图注:沃伦·韦弗(Warren Weaver,左)于 1932 年至 1955 年担任洛克菲勒基金会自然科学部主任。詹姆斯·康纳特(James Conant,右)是哈佛大学第 23 任校长,任期从 1933 年到 1953 年。



1945 年,科恩获得的洛克菲勒基金资助即将期满。此时的科恩,已凭借其战时贡献成为了科学界小有名气的人物(minor scientific celebrity),正该为实验室的未来(next chapter)绸缪了。于是,洛克菲勒基金会联系了哈佛大学科恩所在系的院长,建议双方共同勾画物理化学系的发展方向。院长西德尼·伯韦尔(Sydney Burwell)在回信中告知基金会,科恩的新计划是回归攻克“根本性问题”(fundamental problems)。其中一段摘录如下:


这些年轻人和他们的同事们,在这五年非凡的机遇中积累了浩瀚的知识。他们在此期间接触到的材料(material),比他们通常一生所能见到的还要多。这里有重要的科学财富(scientific assets),应当通过将该团队的研究重心从应用领域恰当转移(proper transfer)到理论领域来加以保存。过去五年中,我们不得不推迟那些亟待进行(simply crying to be done)的基础研究工作……


信中提到,科恩表示他只需要战时预算的一半,即每年 7 万美元,即可运转(get by)。哈佛方面则请求洛克菲勒基金会资助其中的 2.2 万美元。


也许是因为科恩过于沉迷(overly obsessed with)于战争期间无暇顾及的那些“纯理论”问题,而忽略了战时应用研究本身提出的许多宝贵问题,他日后认定当初的这个转向是个重大失策¹。他后来曾这样写道:


这个判断失误(error in judgement)给我自己和学校的管理层不断带来麻烦,因为当初我向科南特校长担保说实验室空间足够,结果证明远远不够;我向洛克菲勒基金会担保说经费足够,结果也证明远远不够。


科恩从来就不属于那种“顶尖创意型”的头脑(first-rate creative mind)。他本质上是个实干家(pragmatist)。他多方面的过人之处(wide-ranging genius)在于:擅长设计流程来彻底解决问题,精于筹款、领域布局和团队管理。他的一位同事曾这样评价作为管理者的科恩:


科恩就是个业界巨头(tycoon)。他管理实验室的方式堪比通用汽车公司(General Motors)。在他要求的那种团队协作下,常常搞不清一个科学点子(scientific idea)到底是谁先想出来的。


在一位洛克菲勒基金会官员看来,作为管理者的科恩有一个缺点,那就是不能指望他的实验室能有什么“旁门左道”(sideways)的发现。科恩的实验室在受到目标约束(constrained by a goal)时表现最佳,但也需要有充分探索(thoroughly explore)与当前目标相关的新途径(new avenues)的自由。在我关于贝尔实验室和通用电气研究中心黄金时代的 FreakTakes(个人博客)文章中,我将这种模式称为“窄围栏内的长缰绳”(long leash within a narrow fence)。科恩正是在拥有一定的自由度、一定的预算额度、受到一些现实可行性的约束,以及伴随这些约束而来的资金和规模的条件下,才得以蓬勃发展(thrived)。


失去了那道“围栏”(fence)以及与之配套的资金支持,科恩的实验室便沦为昔日活力的一个躯壳(a shell of its former dynamism)。虽然仍有成果问世,但辉煌不再(never be the same)。我们只能畅想(speculate),倘若科恩在和平年代也能以战时的方式掌舵(led)实验室,又会是何等光景。


1953 年 10 月,埃德温·科恩在波士顿与世长辞,而他从洛克菲勒基金会获得的资助也正是在此时即将终止。他的人生,定格在了 60 岁。



埃德温·科恩的经历,不仅为领域战略家提供了一部行动指南(playbook),同时也是一个例证,说明卓越的中试设施(great pilot plant)一旦用于正确的攻关方向(right problem area),便能发挥出非凡的作用(outsized impact)。


科恩实验室的例子至少表明,即使是一个专注于“纯粹”研究的学术实验室,在合适的条件下也能转变为强大的转化引擎(translational powerhouse)。而这些条件也并非遥不可及;战争前后,科恩实验室的核心人员和研究方法其实变化不大,正是战争驱动下建立的中试工厂和以应用为导向的激励机制(applied incentives),为他们的才华得以施展(flourish)创造了条件。


在高校建立中试平台(pilot-scale facilities),有望加速攻克生物和化学领域的诸多难题,特别是那些眼下受制于成本与生产工艺瓶颈的难题。以人造血液(Synthetic blood)为例,实验室小批量制备尚可,但规模化生产却难如登天(exceedingly difficult)。材料研究领域也面临同样的困境。正如 Speculative Technologies 的创始人本·莱因哈特(Ben Reinhardt)先前撰文所言,碳纳米管(carbon nanotubes)、石墨烯电源(graphene power sources)、气凝胶(aerogels)以及锂离子电池负极材料(lithium-ion battery anodes)等等,都属于实验室的新奇之物,却无一例外地卡在了扩大生产规模(similarly failed to ratchet up)这一关。


诸如此类的基础研究成果(bench discoveries)之所以难以走向市场、取得商业成功,背后有多重因素:研发迭代缓慢(slow iteration cycles)、产学研对接不力(lackluster connections)、资金投入不足(inadequate funds)、缺乏规模化生产所需的工程经验(engineering know-how in ramping up pilot labs),再加上一个普遍存在的问题——许多研究人员在激励机制下更倾向于追求能上头条(chase punchy headlines)的轰动成果,而非考虑实际的商业化前景,导致他们选择的研发路线从一开始就没充分顾及成本和规模化的要求。最终来看,这些固然都是巨大的障碍,但倘若能在当今的研发体系(modern R&D ecosystem)中更多地引入“科恩模式”(Cohn-style workflows),这些困境至少有望得到部分缓解。





后记

作者埃里克非常希望与读者交流,探讨如今有哪些研发领域适合借鉴“科恩模式”。如果您想到了某个可以引入中试工厂的技术方向,欢迎联系他并分享您的看法,最好能涵盖:该领域简介、中试工厂的大致运营成本、潜在资助方,以及如何规划(区分现实与理想情况)才能让中试投入物有所值。对于有亮眼想法的朋友,他会很乐意提供帮助。您可以通过电子邮件(gilliam@renphil.org)联系他。



注释:


1. 科恩的传记作者瑟杰纳强调了科恩承认错误的分量之重(gravity),因为他“极少承认自己犯错”。毕竟,这可是那个在一名同事妻子去世次日,因对方工作迟交而对其大吼大叫之后,也从不道歉的人。



引用:


Gilliam, Eric. “Edwin Cohn and the Harvard Blood Factory.” Asimov Press (2024). DOI: 10.62211/94ut-12kj


英文原文链接:https://press.asimov.com/articles/cohn


原文发表于 2025 年 1 月 5 日





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推进21世纪科学与技术发展进程 Making sense of scientific progress
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