结婚和生育，可能是当下中国家庭间最“谈虎色变”的话题之一。生育一直以来是人类社会最基本的生命延续机制，甚至也是文化的根基之一。不过就像智能手机和 “数字化约会” 技术改变了年轻人的爱和性，生物技术和其他科技的进步也悄悄地改变着人们对生育的理解，人们默认的生育方式也正面临着一种“颠覆”，有些人认为这是福音，有些人觉得这是“逆天”。
在这篇文章里，我们会看到 1932 年赫胥黎在《美丽新世界》中描绘的"人类孵化中心"正在波士顿的实验室里显影——人类干细胞在培养皿中分裂成卵原细胞，如同流水线上的标准件，而在这之前，大阪大学让雄性小鼠细胞"变性"产卵的消息已经震动了学界。
这个时代正在经历很多种技术的悖论：全球多国生育率跌破警戒线的同时，辅助生殖市场以 15% 的年复合增长率狂奔。全球主要大城市和 “医疗中心城市” 试管婴儿预约排到三年后，就像《 美丽新世界 》中那些 “阿尔法精英” 定制胚胎的荒诞预演。而最新突破的体外卵子发生技术，既会为无数不孕不育家庭点亮曙光，也可能打开潘多拉魔盒：当 60 岁以上的富裕女性/男性通过基因编辑和人工生育技术更容易拥有生物学后代，阶级是否会继续固化？当打破了生育限制，未来的社会伦理还会出现什么样意想不到的挑战？也许很多人选择不关注这些问题，我们希望这篇文章可以给有着科学好奇心的你一些启发。
“But I don’t want comfort. I want God, I want poetry, I want real danger, I want freedom, I want goodness. I want sin.
“但我不要舒适。我要的是神，是诗，是真实的危险，是自由，是善良，是罪孽。” 摘自《 美丽新世界 》。
—— Asimov Press 中国团队
Metacelsus 是一名博士研究生，专注于合成生物学、干细胞和生殖发育领域的研究，同时撰写博客 De Novo（ denovo.substack.com ），分享合成生物学等领域的新鲜见解。
他曾获得 Gameto 的研究资助，目前从 Gameto 收取专利使用费。此外，他还是初创公司 Ovelle 的创始人兼首席科学官，该公司致力于开发体外卵子发生技术。
2023 年 3 月，大阪大学（ Osaka University ）的一个研究团队宣布了一项非凡的成就：他们使用取自雄性小鼠的细胞成功培育出可存活的卵子（ viable eggs ）。
在多年来关于干细胞和生殖发育研究的基础上（注1），由林克彦教授（ Katsuhiko Hayashi ）领导的团队开发了一种方法，使雄性干细胞失去 Y 染色体并复制 X 染色体，从而转变为雌性细胞。接着，研究人员利用一种他们最初于 2016 年发表的复杂实验流程（ an elaborate protocol ），从这些雌性细胞中培育出了卵子。
随着论文的发表和随之而来的媒体关注，一个问题浮出水面：这项技术何时能应用于人类？
在人类历史的绝大部分时期，制造婴儿只有一种方式。当一个男人和一个女人彼此深爱时……好吧，大家都明白接下来的故事。然而，对于许多人来说，传统的生育方式并不奏效。这对于生物学意义上的女性（ biological women ）来说尤为棘手，因为随着年龄的增长，她们的卵巢会逐渐失去释放健康卵子的能力。到 40 岁时，大多数女性已无法生育。（注2）而近年来，随着生育年龄的推迟，不孕率也在上升。
第一种绕过这些生育障碍的方法——体外受精（ in vitro fertilization，IVF ）——于 1978 年问世。在体外受精过程中，卵子从卵巢中取出并与精子结合。受精卵发育成胚胎后被移植到子宫中。经过四十多年的改进，这项技术已经帮助超过 1000 万人通过体外受精孕育，每年约有 80 万名婴儿通过体外受精出生。然而，这项技术仍然依赖自然生成的卵子，对于许多夫妇来说，这并不是一个可行的选择。（注3）
但是，正如大阪团队在小鼠中的突破性发现所暗示的，如果有另一种获取卵子的方法呢？在过去的十年里，包括我在内的几位研究人员一直在探索通过细胞培养培育卵子的诱人可能性（ the tantalizing prospect of growing eggs in cell culture ）。
这种方法将从成年人身上获取细胞（注4），例如皮肤或血液细胞，并将其重编程为诱导性多能干细胞（ induced pluripotent stem cells，iPSCs ）。与胚胎干细胞（ embryonic stem cells ）类似，iPSCs 具有形成成人体内任何细胞的能力，包括卵子。尽管生成人类 iPSCs 已经成为一种常规技术，但在一个被称为体外卵子发生（ in vitro oogenesis ）的过程中诱导 iPSCs 转化为卵子，目前仅在小鼠细胞中取得了成功。
制造卵子需要一系列精确的发育步骤（ a precise series of developmental steps ），而这些步骤在体外（ in vitro ），即试管或细胞培养皿中，正确完成是极为困难的。因此，尽管在小鼠细胞中已有概念验证，人类的体外卵子发生仍然遥不可及。即使在小鼠实验中，体外产生的卵子中只有约 1-3% 能够形成健康的小鼠后代。
尽管如此，研究人员正努力更好地理解从干细胞到健康卵子所需的步骤。如果这项技术能够在人类中实现，体外卵子发生将使许多原本无法生育的人群也能够生育。即使没有完整的体外卵子发生方法，解决其中的一些步骤也将开启可以帮助治疗不孕症的中间技术（ intermediate technologies ）。例如，在未来几年，人们可能能够在更晚的年龄通过体外受精（ IVF ）生育，或癌症患者可以在化疗后恢复生育能力。
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在我工作的实验室里，距离波士顿熙熙攘攘的芬威公园（ Fenway Park ）仅几步之遥，有一个培养箱，里面放着一个 96 孔板。每个孔中都培育着一个卵巢类器官（ ovarian organoid ），即一个类似微型卵巢的细胞团。为了制造这些类器官，我将人类干细胞分化为生殖细胞（ germ cells，即卵子的前体细胞，egg precursors ），并将它们与卵巢支持细胞（ ovarian supporting cells ）聚合在一起。这些类器官是我珍爱的研究对象。在数月的发育过程中，我每隔一天就会小心翼翼地用培养基喂养它们，直到它们发育形成卵巢滤泡（ ovarian follicles ）。目前，我正在测试不同的类器官培养条件，试图重现卵子形成所需的发育步骤。（注5）
在人体内，从受精到青春期，卵子形成需要经历多个发育阶段。第一步是生殖细胞的特化（ germ cell specification ）。在这一过程中，将来形成卵子或精子的细胞（ 即生殖系细胞，germ line ）与构成身体其余部分的细胞分化开来。在受精后大约两周，一小部分胚胎细胞会接收到特定信号，从而转化为原始生殖细胞（primordial germ cells，PGCs）。这些细胞是卵子和精子的前体（ progenitors ）。男性和女性的原始生殖细胞表达相似的基因，仅在性染色体上存在差异。
显微镜下的减数分裂细胞核（meiotic cell nucleus）。图片由作者提供。
2015 年，科学家发表了首个可靠的方案，能够在体外将人类诱导性多能干细胞（ iPSCs ）分化为 PGC 样细胞（ PGC-like cells ）。尽管近年来该过程的效率有所提升，但成功分化为 PGC 样细胞的比例仍因干细胞批次不同而有所差异，通常介于 1% 到 40% 之间。
第二步是 生殖系承诺（ germline commitment ），顾名思义，即原始生殖细胞完全承诺分化为卵子或精子。在特化（ specification ）完成后，原始生殖细胞会穿过正在发育的胚胎迁移到性腺（ gonads，即卵巢或睾丸 ）。在那里，它们与性腺支持细胞（ gonadal supporting cells ）结合，卵巢中的支持细胞称为颗粒细胞（ granulosa cells ），睾丸中的支持细胞称为塞尔托利氏细胞（ Sertoli cells ）。随后，男性和女性的细胞开始分化，分别发育成前精原细胞（ prospermatogonia ）或卵原细胞（ oogonia ），并从几十个细胞分裂增殖到数百万个。
在这个过程中，细胞的基因组会去除甲基基团（ methyl groups ），这是一种重要的表观遗传标记（ epigenetic mark ）。表观遗传标记可以被看作是附在染色体上的化学“便利贴”，用于控制基因的沉默和激活。去除 DNA 上的甲基基团对正常的卵子和精子发育是必需的。（注6）这些“被擦除”的细胞随后开始表达与生殖发育相关的基因，并对启动减数分裂（ meiosis ）的信号产生反应。减数分裂是一种细胞分裂过程，可将染色体数量减半。
从这一阶段开始，难题逐渐显现：在体外环境下重现生殖细胞与性腺支持细胞之间的微妙相互作用极为困难。然而，近年来，以京都大学斋藤通宪（ Mitinori Saitou ）教授为首的研究团队在这一领域取得了多项重要进展。
最早的卵子前体细胞称为原始生殖细胞（ PGCs ），它们在早期胚胎中形成，并迁移到发育中的卵巢。在卵巢中，这些细胞分裂、去除其 DNA 甲基化，形成由卵原细胞（oogonia）组成的细胞巢，并被卵巢体细胞（ ovarian somatic cells ）包围。接下来，卵原细胞进入减数分裂，形成卵母细胞（oocytes），同时细胞巢解体，形成包含单个卵母细胞的原始卵泡（primordial follicles）。这些原始卵泡会保持休眠状态，直到青春期后受激素信号激活。被激活的卵泡会发育为囊状卵泡（ antral follicles ），由完全发育的卵母细胞和多层不同类型的卵巢体细胞组成。在这个阶段，卵泡已准备好释放成熟的卵子。
2018 年，斋藤通宪教授的团队首次成功诱导人类 PGC 样细胞（ PGC-like cells ）发育到卵原细胞（ oogonia ）阶段。他们的方法是用酶混合物处理小鼠胎儿卵巢，将其分解为单个细胞，分离出卵巢支持细胞，并将这些支持细胞与人类 PGC 样细胞混合形成聚集体（ aggregates ），然后在液体培养基中培养长达 120 天。这种耗时数月的方法与体内生殖系承诺的时长相匹配。
实现卵原细胞阶段标志着生殖细胞生物学的一项重要成就，因为此前的方法最多只能将细胞诱导到 PGC 阶段。最近，同一实验室又发布了一种相关方法，利用一种专门的小鼠细胞系代替胎儿卵巢，支持人类 PGC 样细胞在几个月内发育为卵原样细胞（ oogonia-like cells ）。
不过，通过人类干细胞生成卵原细胞样细胞的过程可以更快。关键步骤似乎在于去除 DNA 甲基化。我开发了一种方法，能够在短短五天内“快进”完成生殖细胞特化和承诺的过程（ a method to “fast-forward” through germ cell specification and commitment ）。这种方法使用一种化学物质抑制 DNA 甲基化，并结合基因修饰激活关键转录因子的表达。这些转录因子调控许多其它基因的表达，从而诱导细胞分化为卵原细胞样状态。
在生殖系承诺之后，卵子形成的第三步是减数分裂（ meiosis ）。在此过程中，染色体彼此重组并分离，形成含有单倍染色体（ 每条染色体的一个拷贝 ）的配子（ haploid gametes，即卵子或精子 ）。对于男性来说，减数分裂直到青春期才在睾丸内开始；而女性的减数分裂从胎儿发育阶段就开始了，但未成熟的卵子在减数分裂中停滞数十年。因此，尽管女性在出生时拥有一生所需的全部卵子，但减数分裂直到卵子被精子受精后才真正完成。
迄今为止，实现实验室内减数分裂的唯一方法是将从小鼠提取的生殖细胞与胎儿卵巢支持细胞共同培养。在培养过程中，化学信号激活生殖细胞中的减数分裂。这种方法表明，减数分裂可以在体外环境下发生，然而，据我所知，这种技术尚未在人类细胞中取得成功。
在波士顿芬威实验室（ Fenway laboratory ），我最近开发了一种方法，能够直接在人类细胞中启动减数分裂。首先，通过化学抑制剂人工去除附着在 DNA 上的甲基基团，以模拟生殖系承诺期间发生的去甲基化过程。然后，我诱导与减数分裂相关的信号通路。通过这种方法处理的细胞目前只能部分完成减数分裂，但我正在不断优化这一方法。如果能够成功实现完整的减数分裂，这将是从成人干细胞生成卵子的一个重要里程碑。
卵子形成的第四步是让卵前体细胞（ egg precursor cells ）发育到足够大的尺寸。卵子直径约为 0.1 毫米，是人体内最大的细胞。它富含蛋白质和 RNA，为胚胎发育提供必要的物质。卵子在卵巢滤泡（ ovarian follicles ）内生长，由颗粒细胞（ granulosa cells ）向卵子输送营养物质。在此过程中，滤泡本身也会增大，直径可达数厘米。
使用人类干细胞尚未实现这一发育阶段。然而，卵巢滤泡的活检样本可以被转移到细胞培养中。即使移除体外，卵巢滤泡仍能产生成熟的卵子。但这一过程效率较低，截至 2024 年 4 月，还没有任何活产婴儿通过这种方法诞生。然而，实验室培养滤泡的方法为那些因癌症切除卵巢的患者提供了一种保存生育能力的潜在选择。一旦科学家们弄清楚如何达到原始滤泡阶段（ primary follicle stage，即卵细胞完成减数分裂第一阶段，但尚未发育到足够大的阶段 ），这些方法也可能适用于从人类干细胞派生的卵巢组织。
有趣的是，可以跳过减数分裂，直接从小鼠干细胞生成大型卵样细胞（ egg-like cells ）。但通过这种方式生成的细胞通常不具有正确数量的染色体，因此卵子在受精后无法正常发育。
卵子发育的最后一步是建立正确的表观遗传特征（ establishing proper epigenetics ）。在胚胎发育过程中，这些表观遗传标记可以调控信号基因，例如指导胎盘的生长。在生殖系承诺过程中被擦除的表观遗传标记，必须在卵子发育期间被正确重新书写。然而，即使在小鼠中（ 目前唯一体外卵子发生成功的物种 ），97%-99% 的实验室生成卵子仍无法产生活的后代，其主要原因正是表观遗传问题。
理论上，一个能够完全模拟自然卵巢发育的体外卵子发生方法，应该可以在不需要额外干预的情况下实现正确的表观遗传。然而，模仿自然人类卵巢发育至少需要几年时间，而人类卵子发生的效率本身也并不高！即使在女性的最佳生育年龄段（ a woman’s years of peak fertility ），卵子受精后正常发育的几率也只有约 30%。
低成功率部分归因于减数分裂中的错误，但不正确的卵子表观遗传标记（ incorrect egg epigenetics ）也导致许多胚胎无法正常发育。例如，一项关于人类胚胎的最新研究发现，健康胚胎和无法激活重要发育基因的胚胎之间，在卵子来源的 DNA 甲基化（ egg-derived DNA methylation ）上存在差异。
幸运的是，表观遗传工程有望加速并提高体外卵子发生的效率。科学家们正在开发精准擦除或写入表观遗传标记的方法，包括 DNA 甲基化和组蛋白修饰（ histone modifications ），通过 CRISPR 技术引导表观遗传修饰酶（epigenetic modifying enzymes）到基因组的特定位点。
表观遗传学 CRISPR 工具通过引导 RNA 分子（ a guide RNA molecule ）靶向特定的 DNA 序列，而不是像常规 CRISPR-Cas9 那样切割 DNA，表观遗传编辑器通过添加或去除化学标记来调控基因组。通过在基因组的关键调控位点（ important regulatory sites ）添加或擦除甲基化标记，科学家们已经成功培育出两组染色体都来自天然形成卵子的小鼠，这在表观遗传印记（ epigenetic imprinting ）的约束下通常是不可能的。尽管大规模表观遗传工程仍然困难，但近年来在多重 CRISPR 编辑技术方面的进展为表观遗传编辑的应用带来了希望，使得卵子发育的最终阶段有望在实验室中重现。
类似的技术或许也可以用于从干细胞生成精子。约 7% 的男性受到不育影响，约 1% 的男性完全没有精子。然而，与卵子发生相比，体外精子发生（ in vitro spermatogenesis ）的研究较少，主要有两个原因：
来自女性人类减数分裂细胞的染色体，展开于玻片上。DNA 被染成蓝色，减数分裂染色体标志蛋白（meiotic chromosome marker protein） SYCP3 被染成红色，着丝粒（ centromeres ）被染成绿色。图片由作者提供。
首先，精子比卵子更容易获取。尽管精子生成能力会随年龄下降，但年长男性仍可以通过与年轻伴侣或卵子捐赠者合作自然生育。（注7）其次，精子发生比卵子发生更复杂。卵泡是较小的自包裹结构（ small, self-contained structures ），而精子生成则发生在细长的生精小管（ seminiferous tubules ）中。每个男性的每个睾丸内都盘绕着大约 600 米长的这种细精管，其直径仅为天使发丝细面（ angel-hair pasta ）的四分之一。
在实验室中，只需将卵巢支持细胞和生殖细胞混合在一起就可以形成卵泡，而对于睾丸类器官（testicular organoids）来说，随机聚合支持细胞和生殖细胞却无法形成生精小管所需的长距离组织结构（ a random aggregate of supporting cells and germ cells lacks the long-range organization required to form seminiferous tubules ）。这就像将一块面团煮进番茄酱中，却期待它变成意大利面一样。因此，要在体外模拟自然精子生成的过程，需要在类器官技术（organoid technology）上取得重大突破。
尽管如此，人工精子发生（ artificial spermatogenesis ）或许可以在人体内实现。与卵巢不同，成年睾丸内存在一种自我更新的干细胞群，称为精原干细胞（ spermatogonial stem cells，SSCs ），它们是精子的前体细胞。由于化疗常常会杀死 SSCs，癌症研究人员一直在探索保存 SSCs 并在治疗后将其移植回患者体内的可能性。德州 MD 安德森癌症中心（ MD Anderson Cancer Center in Texas ）的研究团队最近在恒河猴（ rhesus monkeys ）上证实了这一程序，成功恢复了它们在接受辐射后的生育能力。
如果 SSCs 可以从诱导性多能干细胞（ iPSCs ）派生出来，这些细胞就可以被移植到患者睾丸中。（注8）尽管这种方法需要预先存在的睾丸，但它仍然可以用来治疗许多男性不育的病例。例如，非梗阻性无精症（non-obstructive azoospermia ）影响了 1% 的男性，这种疾病通常由于导致 SSCs 缺失或功能异常的基因突变使睾丸无法产生精子。对无精症的治疗可能涉及编辑患者来源的 iPSCs 以修复突变，然后将其分化为 SSCs 并移植回患者体内。
第一例从干细胞培养的人类卵子可能在几年内就会问世。然而，初期方法可能难以生成适合培育健康婴儿的高质量卵子。在研究环境中，大量生成卵子或许有其科研意义，但在实际的人类生殖中，卵子的数量绝不能代替质量。（ Although quantity may have a quality of its own when it comes to growing eggs in a research context, this is definitively not true for human reproduction ）
回想一下，从小鼠细胞进行体外卵子发生（ in vitro oogenesis ）的最初实验中，只有 1%-3% 的卵子能够发育成可存活的小鼠幼崽。实验室培育的卵子通常存在表观遗传问题，而且由于难以对胚胎进行非破坏性表观遗传检测（ nondestructive epigenetic testing ），目前使用体外生成的卵子可能带来不可接受的风险，比如导致婴儿患上天使综合征（ Angelman syndrome ）等表观遗传疾病。（注9）
在完全实现体外卵子发生之前，我们可能首先会看到辅助生殖技术（ assisted reproductive technologies ）帮助卵子发育的最后阶段“冲过终点线”。
在体外受精（ IVF ）过程中，一个常见的问题是许多收集的卵子尚未完全成熟，因而无法受精。纽约的一家初创公司 Gameto 最近已开始进行临床试验，通过将 IVF 收集的未成熟卵子与来源于人类干细胞的卵巢支持细胞共同培养，以帮助这些卵子进一步成熟。尽管这项技术可能只能将每个 IVF 周期中生成的胚胎数量提高约 25%（注10），这对努力尝试怀孕的夫妇来说，仍然是一个重要的进步。
下一个可能进入临床应用的技术是从卵巢活检样本中提取卵子前体细胞并使其成熟，这一过程被称为体外滤泡生长与成熟（ in vitro follicle growth and maturation ）。极端情况下，这一技术可能类似于赫胥黎（ Aldous Huxley ）在《美丽新世界》（ Brave New World ）中所描绘的场景：通过卵巢组织样本一次性培养成千上万颗卵子。（注11）不过，现实中更可能是，这项技术被用来恢复那些已经丧失大部分健康卵巢滤泡的女性的生育能力。
目前，一些癌症患者已经通过将化疗前取出并冷冻的卵巢组织样本重新移植回卵巢，成功恢复了卵巢功能，甚至生育了健康的婴儿。这一成果表明，卵巢滤泡可以在体外保存并保持功能。目前，卵巢组织的体外培养已几乎已经准备好进入临床应用，主要的瓶颈似乎在于招募足够的患者参与临床试验。迄今为止，这项技术的开发主要针对癌症患者而不是健康女性，这使得试验的开展变得更加困难。
但对于许多人来说，从一片卵巢组织开始并非一个现实的选择。这也将我们引回到体外卵子发生，以及其发展中所面临的障碍。
根据美国疾病控制与预防中心（CDC）关于辅助生殖技术的数据显示，使用患者自身卵子或胚胎的胚胎移植周期，其活产率通常随着女性年龄的增长而下降（范围：10.6%-42.7%）。这是因为受精卵着床的可能性与女性产卵时的年龄相关。而平均来看，使用供卵或供胚胎的胚胎移植周期的活产率为 41.4%（范围：37.6%-48.5%），这凸显了卵子质量在生殖中的重要性。
自 2016 年首次宣布用实验室培育的卵子成功诞生小鼠以来，世界各地的研究人员都在努力将这一方法应用于人类。但这一转化面临诸多挑战。最初的小鼠实验方案依赖胎儿卵巢细胞来支持干细胞衍生的生殖细胞，但伦理和技术因素使得获取人类胎儿卵巢组织几乎不可行。尽管小鼠胎儿组织可以在一定程度上支持人类卵原细胞（oogonia）的发育，但它并不适用于完整的卵子发生过程（ oogenesis ）。
此外，人类细胞与小鼠细胞在基因调控（ gene regulation ）方面存在多种差异。为小鼠细胞优化的培养条件并不适用于人类细胞。
最后，人类的发育速度本质上比小鼠慢得多。从胚胎开始，人类卵巢的完全发育需要约 15 年，而小鼠卵巢仅需 9 周。在细胞培养中，人类发育可以被大幅加速，但即便如此，实验仍需耗时数月，使快速迭代变得困难。
尽管如此，尤其是在京都大学研究人员的带领下，该领域的进展让我相信，首例体外培养的人类卵子可能只需一两年的时间就能实现。多家初创公司，如 Conception（ conception.bio ）、Ivy Natal（ ivynatal.com ）、Dioseve（ dioseve.com ） 和 Vitra Labs（ linkedin.com/company/vitra-labs ），也在全力攻克这一难题。但即使成功，这也仅是开端。
正如小鼠研究结果所表明的，最初通过体外卵子发生获得的卵子质量可能非常低，这主要是因为存在错误的表观遗传标记。或许可以将体外生成的低质量卵子的染色体转移到高质量的捐赠卵子中（注12），但这将进一步增加对有限供卵资源的需求，并且无法完全解决表观遗传问题。在开展首批人体临床试验之前，还需要进行广泛的安全性试验，包括健康非人灵长类动物的出生。
在更远的未来，通过体外卵子发生生成的卵子可能比自然生成的卵子质量更高，因为实验室中的培养条件可以被更精确地控制和优化。然而，在短期内，情况可能正好相反：体外生成的卵子可能会让新生儿面临更高的发育障碍风险（ babies born from eggs grown in vitro will likely face an increased risk of developmental disorders ）。这引出了一个长期存在且备受争议的伦理问题：多少风险是可以接受的？
显然，培育一个将终生受苦的婴儿是不道德的。如果从体外培养的卵子出生的婴儿中有 25% 经历痛苦的死亡，大多数人都会深感震惊。然而，即使在这种情况下，两名泰-萨克斯病（ Tay-Sachs disease ）携带者依然被允许自然生育，尽管他们的孩子面临着类似的风险。
在经历了上世纪的强制优生学（ coercive eugenics ）灾难后，社会正确地认定禁止人们生育是不可接受的。那么，如果原本不孕的个体希望使用存在风险的技术生育亲生子女（ biological children ），他们应该被剥夺这种权利吗？
这一问题的答案将交由美国食品药品监督管理局（ FDA ）及其它国家类似的医学监管机构决定。（注13）尽管 FDA 对生殖技术采取了相对宽松的监管态度（ the FDA has adopted a relatively lenient regulatory approach toward reproductive technologies ），美国政治家此前曾要求 FDA 禁止一些有前景的生殖技术试验，例如线粒体置换疗法（ mitochondrial replacement therapy ）（注14），该技术将来自男性精子和女性卵子的染色体与另一位女性卵子的线粒体结合，用于制造胚胎。
线粒体置换疗法在其它国家已成功用于患有线粒体疾病的女性，但随着新技术的应用范围不断扩大，其监管可能成为一个政治热点问题（ a hot-button political issue ）。毕竟，即便是已经被广泛接受的 IVF 技术，如今在美国也面临批评和挑战。
即便卵子发生技术（ oogenesis technology ）能够在充满争议的政治环境和严格的监管下问世，仍然存在两个关键问题：谁能使用这项技术，以及它究竟有何用途。尽管人口统计学家长期以来一直担忧生育率下降的问题，但体外卵子发生（ in vitro oogenesis ）不太可能扭转这一趋势。（注15）生育决策主要受到社会和经济因素的影响，例如住房和育儿成本。尽管我希望这项技术能惠及所有人，不论其经济状况如何，但在短期内，它很可能仍会十分昂贵。
目前，美国每个试管婴儿（ IVF ）周期的费用在 1 万至 2 万美元之间，而其技术复杂性远低于体外卵子发生。一家名为 Viagen Pets 的公司收费 5 万美元进行猫的克隆，而这项技术不仅比培育卵子简单得多，需求也更低。而用于癌症治疗的 CAR-T 细胞疗法——一种个性化疗法，通过培养和改造患者的细胞实现——在美国的费用为 37 万至 53 万美元，但在印度仅需 3 万至 4 万美元。
基于这些程序的成本，我预计首批商业化的体外卵子发生疗法的费用约为 15 万至 25 万美元，还不包括卵子培育后进行受精和植入的额外费用。
译者注：图中显示的是 2019 年各国女性的平均生育子女数（生育率）与人均国内生产总值（GDP）之间的关系。圈的大小表示每个国家人口的历史规模。数据来源：联合国《世界人口展望》（2024）；Feenstra等（2015），Penn World Table（2021），OurWorldInData.org/fertility-rate | CC BY
与其说新生殖技术会开启第二次婴儿潮（ a second baby boom ），不如说它将主要扩展那些能够拥有亲生子女的群体。首先，从卵巢活检样本中培育卵子的技术将使女性即使在卵巢储备减少的情况下也能获得卵子，这可能将生育年龄延长至 40 岁中期。
此外，这项技术还可以让年轻女性通过组织样本中培育大量卵子。通过让女性冷冻更多的卵子，她们将有更大的机会在未来生育。
随着体外卵子发生技术的发展，生育的可能性将进一步扩大。年长女性、跨性别女性以及男性都可以利用自身的遗传物质培育卵子，尽管对于生物学男性来说，这将是最具挑战性的。此外，目前基于多基因特性（ polygenic traits，如较低的癌症风险 ）选择胚胎进行植入的父母，由于可选择的胚胎数量有限，培育大量卵子将适度增加胚胎选择的潜在收益。（注16）
随着时间推移，新型生殖技术将缓慢但稳步地改变一切，从人口结构到人们对选择的思考方式。明天的成年人是今天的婴儿，而在未来 20 年内，“婴儿从哪里来？”这一问题可能会有多种答案。
在我的有生之年，我希望看到一个世界——在那里，任何想要拥有亲生孩子的人都能如愿以偿。
注释：
1. 正如评审人 1 所述：“从技术角度来看，文中提到的大部分方法并不算特别新颖……但将这些方法结合在一起以实现从雄性小鼠中生成卵子，显然是一个重大的成就。”
2. 即使是通过 IVF（cdc.gov/art/ivf-success-estimator/index.html），三轮周期后的怀孕几率也仅为 44%。
3. 这包括两位生物学男性组成的伴侣，或者因缺乏健康卵子而不育的女性伴侣。
4. 皮肤细胞和血液细胞是最易获取的细胞类型，但出于安全考虑，最好选择突变率较低的初始细胞类型，例如骨髓干细胞。
5. 寻找合适的条件相当棘手。我曾不小心让细胞生成了心肌组织而非卵巢组织，结果类器官竟然开始跳动起来！
6. 除了表观遗传印记外，卵子和精子发育所需的几个重要基因只有在启动子区 DNA 去甲基化后才会表达。
7. 著名的例子是美国总统约翰·泰勒（John Tyler，1790 年出生）仍然有在世的孙辈，这得益于该家族的男性晚年生育。
8. 2010 年代的几篇论文曾声称从 iPSCs 中分化出了人类 SSC（精原干细胞），但证据并不充分。
9. 表观遗传差异在外胚层（trophectoderm，形成胎盘）与内细胞团（inner cell mass，发育为胎儿）之间差异显著。常用于基因检测的外胚层活检在此作用有限，因为它无法检测内细胞团的表观遗传异常。而对内细胞团采样会损害胚胎，因此无法轻易解决这一问题。
10. 通常 IVF 提取的卵子中 15%-25% 为未成熟（GV 阶段）。如果使用低激素剂量来减少副作用，则未成熟卵子的比例可能更高（academic.oup.com/humrep/article/38/12/2456/7303814?login=false）。
11. 在《美丽新世界》中，这被称为“荚裂技术”（Podsnap’s Technique）。
12. 类似于当前的线粒体置换疗法，染色体从一个卵子转移到另一个卵子中。
13. 根据 21 CFR 884，FDA 按医疗器械法规管理辅助生殖技术，其严格程度低于药物监管。
14. FDA 网站宣布禁令时声称线粒体置换疗法“引入了遗传修饰”，但这完全错误。线粒体或染色体均未被编辑或修饰，仅仅是将带有不健康线粒体的卵子的染色体转移到另一个含有健康线粒体的卵子中。
15. 人工子宫可能会实现这一目标，但由于技术难度极大，将在 Asimov Press 的未来文章中进一步讨论。
16. 期望收益与胚胎数量的对数的平方根成正比，因此要想实现从 10 个胚胎中选择的收益的两倍，需要从 10000 个胚胎中选择。不过，进行多轮体外配子发生（performing multiple rounds of in vitro gametogenesis）可实现多阶段选择，从而带来更大收益。
引用：
Metacelsus. "Making Eggs Without Ovaries." Asimov Press (2024). DOI: https://doi.org/10.62211/41pr-87er
原文发表于 2024 年 9 月 22 日。
英文原文链接：https://press.asimov.com/articles/eggs
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