据麦姆斯咨询报道，近日，天津大学精密测试技术及仪器全国重点实验室栗大超教授团队在知名期刊Nature Communications在线发表题为“pH calibration allows accurate glucose detection in interstitial fluid via reverse iontophoresis”的研究论文，在非侵入式组织液生物标志物动态监测领域取得突破。论文第一单位为天津大学精密测试技术及仪器全国重点实验室，第一作者为在读博士生朱旺旺，通讯作者为栗大超教授、蒲治华副研究员。该论文工作得到国家重点研发计划项目、国家自然科学基金、天津市青年科技人才项目的支持。
1. 首次系统阐明皮肤表面pH通过调节角蛋白ζ电位影响组织液提取通量的机理，证实pH每升高1个单位，葡萄糖电渗流速提升约33%。
2. 提出通过同步监测表皮pH变化来补偿皮下葡萄糖监测结果的方法，设计了集成化可穿戴柔性传感器贴片，开发了基于pH校正的高精度皮下葡萄糖反演算法。
3. 将校正方法应用于非侵入式可穿戴葡萄糖动态监测中，经pH校正后监测精度显著提升，使平均绝对相对偏差从34.44%降低至14.78%，达到了临床标准（≤15%)。
非侵入式生物标志物动态监测是疾病早期诊断、慢性病管理及健康评估的重要发展方向，其核心优势在于避免侵入性采样带来的痛苦与感染风险，提升患者依从性。传统侵入式检测（如指尖采血等）操作繁琐、采样频次有限，还难以实现连续动态监测；部分微创技术（如植入式传感器）虽能提供连续数据，但易受体内复杂环境（如生物干扰、组织反应）影响，且存在舒适度差等问题。组织液作为生物标志物的重要来源，其非侵入式提取与分析成为研究热点，其中反离子电渗（RI）技术通过低强度电流驱动组织液透皮迁移，为无创伤监测提供了可行路径。RI概念提出后，相关技术在葡萄糖等标志物监测中得到应用（如GlucoWatch®），但因皮肤刺激、环境干扰（如汗液）、提取稳定性差等问题未能普及。
近年来，柔性电子技术虽改善了佩戴体验，但检测准确性仍然未能达到临床应用需求。论文首次发现，皮肤表面pH会随反离子电渗组织液提取/检测而变化，进而显著影响提取通量和生物标志物检测精度。论文从理论和实验的角度系统研究了该影响机制，发现随着反离子电渗组织液提取和检测生化反应的进行，皮肤表面会产生H⁺累积，而皮肤的自我恢复作用又会抑制这种累积，使得皮肤表面局部pH发生波动；另一方面，皮肤角质层中的角蛋白带有负电荷，这种pH波动会改变角蛋白表面的ζ电位，进而显著影响电渗流强度，电渗流强度的变化会显著影响葡萄糖提取通量，从而影响后续监测结果的稳定性和准确性；与此同时，pH的变化还会显著影响酶传感器的灵敏度。在以上机制研究基础上，论文提出了一种基于表皮pH监测的校正方法，并应用于非侵入式葡萄糖动态监测，大幅提升了监测精度。论文工作主要包括：
1）机制探究。首次系统阐明皮肤表面pH通过调节角蛋白ζ电位影响组织液提取通量的机理。数值仿真显示，皮肤表面pH升高会改变角蛋白表面电势，增强电渗提取能力，使组织液提取量呈正相关增加。实验进一步验证，pH每升高1个单位，葡萄糖电渗流速提升约33%，而对离子电迁移的影响较小，证实pH波动是导致葡萄糖提取通量不稳定的重要因素之一。
2）校正方法。提出通过同步监测表皮pH变化进而补偿葡萄糖监测结果的方法，设计了集成化可穿戴柔性传感器贴片，融合了组织液提取电极、葡萄糖传感单元、钠离子传感单元、pH传感单元，可实时同步测量组织液中目标标志物浓度与皮肤表面pH。基于上述机制，开发了基于pH校正的高精度葡萄糖反演算法，利用同步采集的pH数据校正传感器电流响应信号，动态补偿pH对葡萄糖提取通量及传感器灵敏度的影响。
3）应用验证。将校正方法应用于非侵入式可穿戴葡萄糖动态监测中，经pH校正后监测精度显著提升，离体条件下平均绝对百分比误差（MAPE）从11.2%降至2.9%；而在体实验中，葡萄糖平均绝对相对偏差（MARD）从34.44%降低至14.78%，达到了临床标准（≤15%)。
综上所述，论文首次发现皮肤表面pH会随反离子电渗组织液提取/检测而变化，进而显著影响提取通量和生物标志物检测精度，系统研究了该影响机制，提出了基于表皮pH监测的校正方法，并应用于非侵入式葡萄糖动态监测中，大幅提升了监测精度，使平均绝对相对偏差从34.44%降低至14.78%，达到了临床标准（≤15%)。这一突破有望推动非侵入式可穿戴葡萄糖动态监测技术真正走向临床，为糖尿病患者提供更加舒适的葡萄糖监测手段。还可推广到其他非侵入式可穿戴组织液/血液生物标志物监测，推动相关行业的临床应用进展。
图1 基于反离子电渗（RI）的皮肤表面pH影响下的细胞间液（ISF）提取示意图，用于实现精准、非侵入式的生物标志物分析。(a)皮肤结构及RI提取ISF过程示意图。人类皮肤呈带负电的多孔结构，在外加电压下使Na⁺、H⁺等反离子迁移至阴极，从而产生电渗流并携带葡萄糖等中性分子。(b)皮肤的电双层结构及不同pH条件下的电渗流示意，剪切面处显示ζ电位（ZP）。SNM表示小分子中性物质；ZP为ζ电位。(c)不同pH条件下角蛋白ζ电位的实测数据（n = 8）。(d)COMSOL数值模拟结果，展示在150 µA/cm²电流、3分钟作用下，不同pH条件下的葡萄糖提取分布。左上角为皮肤-水凝胶-电极的模型及电势分布。(e)水凝胶内部葡萄糖浓度分布图，数据来自阳极至阴极的截面线（黑线所示，坐标范围(7, 15, 3.07)至(23, 15, 3.07)）。
图2 可穿戴传感器的设计与性能表征。(a)传感器检测原理示意：葡萄糖通过计时安培法（CA）检测，Na⁺/pH通过开路电位法（OCP）检测。(b, c)传感器层级组装图(b)与整体结构示意(c)。(d)传感器佩戴于前臂皮肤的实物照片（比例尺1 cm）。(e, f)葡萄糖传感器的分步测试(e)，以及0–3 mM范围内的电流-时间曲线及相关性拟合(f)（n = 3）。(g)葡萄糖传感器在低浓度下的选择性性能。(h)葡萄糖传感器在14天内的储存稳定性（n = 3）。(i)不同pH条件下的葡萄糖传感器灵敏度，测试液为Tris-HCl缓冲液（pH 5–10，n = 5）。结果显示灵敏度与pH呈二次函数关系（以pH 7归一化）。(j)灵敏度- pH校正曲线。(k, l)pH 5与pH 10下，传感器有/无pH校正时的检测误差对比。(m, q)Na⁺与pH传感器的可逆性测试。(n, r)Na⁺与pH传感器的电位响应及相关性曲线（n = 3）。(o, s)Na⁺与pH传感器在不同干扰下的选择性。(p, t)Na⁺与pH传感器的14天储存稳定性（n = 3）。
图3 皮肤表面pH对RI提取作用的实验验证。(a)使用Franz扩散池模拟ISF提取系统示意。施加0.5 mA电流进行15分钟RI提取。供体室含15 mL葡萄糖/NaCl溶液，受体室含3 mL不同pH的Tris-HCl缓冲液。(b)Na⁺通量和皮肤表面pH对RI葡萄糖预测精度的影响机理。SP为皮肤性质，AEF为外加电场。(c, d)不同pH条件下，15分钟RI提取前后Na⁺浓度的变化(c)及提取的Na⁺浓度(d)（n = 6）。(e)pH 8条件下，30 mM葡萄糖在提取前后的电流-时间曲线。(f, g)不同皮肤表面pH下（Tris-HCl模拟）的提取葡萄糖浓度，底层浓度分别为15 mM (f) 和30 mM (g)。(h)提取葡萄糖浓度与皮肤表面pH的相关性曲线（n = 6）。
图4 pH校正方法与可穿戴传感器的离体实验验证。(a)离体ISF提取与检测系统示意，包括：TPY-2透皮扩散装置（维持37℃）、恒流源（150 µA/cm²，3分钟/循环）、电化学工作站（CHI 660E）用于葡萄糖/Na⁺/pH检测、切换电路（交替改变电流极性）及Franz扩散池模拟提取过程。(b, e)装置A、B部分在12 mM葡萄糖条件下连续5次RI提取的电流-时间响应。(c, f)装置A、B部分在同条件下连续提取中的皮肤表面pH变化。(d, g)装置A、B部分提取葡萄糖浓度与提取次数的相关性曲线，有/无pH校正对比（n = 5）。(h)综合结果中，提取葡萄糖与底层葡萄糖浓度的相关性，有/无pH校正对比（每组浓度10点数据）。(i)设备在不同底层浓度（5, 8, 12, 18, 25 mM）下，有/无pH校正时的预测误差（MAPE）。
图5 pH校正方法与可穿戴传感器的在体实验验证。(a)口服葡萄糖耐量试验（OGTT）流程示意，展示监测数据与血糖对应关系。插图为：健康女性受试者（左）、糖尿病男性患者（中）佩戴设备的照片，以及贴片佩戴在手臂上的状态图（右），比例尺1 cm。(b, c)一名健康志愿者(b)和一名糖尿病患者(c)的OGTT结果。左图：提取葡萄糖浓度、Na⁺浓度与皮肤表面pH的变化；右图：设备在无校正、Na⁺校正、Na⁺与pH联合校正下的血糖预测结果。(d–f)6名健康受试者的Clarke误差网格图，分别为无校正(d)、Na⁺校正(e)、Na⁺与pH联合校正(f)，共60个数据点。(h–j)15名糖尿病患者的Clarke误差网格图，分别为无校正(h)、Na⁺校正(i)、Na⁺与pH联合校正(j)，共70个数据点。(g, k)OGTT实验中6名健康者(g)与15名糖尿病患者(k)的Clarke误差网格统计，包含不同分区的百分比分布及平均绝对相对偏差（MARD）。
https://www.nature.com/articles/s41467-025-65453-0
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