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聚焦超声治疗：回到未来突出要点
MRgFUS 是一种经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的无切口疗法，用于治疗特发性震颤（ET）和帕金森病（PD）。针对丘脑腹中间核（VIM）、苍白球内侧部（GPi）和丘脑底核（STN）的随机对照试验显示，MRgFUS 具有治疗益处。针对 MRgFUS 治疗苍白丘脑束（PTT）的病例系列研究也表明患者有显著获益。低强度 MRgFUS 可以瞬时打开血脑屏障（BBB）。未来的技术发展和研究将进一步明确 MRgFUS 的作用。
1. 历史视角和介绍性概念
运动障碍（主要是震颤）的手术治疗始于 20 世纪 50 年代，当时采用射频消融苍白球和丘脑 [1]。在接下来的几十年里，这成为一种先进的治疗方法，但双侧病变会带来明显的副作用，如步态、平衡和言语障碍 [2]。20 世纪 70 年代，伽玛刀放射外科手术展现出前景，因其无需切口。然而，它使用电离辐射，且无法实时确认目标，因为其效果大约在六个月后才显现。因此，伽玛刀从未成为主流治疗方法 [3]。1997 年，FDA 批准了用于震颤治疗的深部脑刺激（DBS），这成为金标准手术治疗方法，因为它不会造成病变，具有可逆性和可调节性，允许术中确认目标，并且可以双侧进行 [3]。2016 年，FDA 批准磁共振引导聚焦超声（MRgFUS）消融术作为一种新型、无切口的脑损伤工具用于治疗运动障碍，此时我们仿佛 “回到了未来”（图 1）。
图 1
图 1.MRgHiFU 领域治疗运动障碍的主要里程碑时间表。展示了 MRgHiFU 领域治疗特发性震颤和帕金森病的重要里程碑时间，同时也列出了 FDA 批准 DBS 用于特发性震颤和帕金森病的日期，以供时间参考。
ASSFN：美国立体定向和功能神经外科学会；DBS：深部脑刺激；ET：特发性震颤；FDA：食品和药物管理局；FUS：聚焦超声；GPi：苍白球内侧部（globus pallidus pars interna）；MRgFUS：磁共振引导聚焦超声；PD：帕金森病；PTT：苍白丘脑束；RCT：随机临床试验；STN：丘脑底核；VIM：腹侧中间核。使用BioRender.com创建。
自 21 世纪初出现以来，MRgFUS 技术作为一种无切口疗法，在运动障碍领域逐渐受到关注。MRgFUS 由一个头盔形相控阵探头组成，该探头有 1024 个晶片，可单独控制，将超声束重新聚焦到一个共同焦点上。在实时磁共振成像引导下，超声波束可以穿过完整的颅骨，精确聚焦在选定的脑目标上，其主要优点是避免了穿刺颅骨和目标之间的脑组织。当在高频（MRgHiFU）（650kHz）和连续波模式下使用聚焦超声时，焦点（目标）处累积的热剂量可能足够大，足以产生凝固性坏死。在 MRgHiFU 手术过程中，通过 MR 热成像图、临床反馈和结构 MRI 实时验证目标。此外，初始输送低能量超声可形成可逆的 “测试病灶”，只有在临床检查显示有益且无副作用后，才会进一步增加能量（温度），使病灶变为永久性，且结果立竿见影 [4]（图 2）。从概念上讲，任何通过手术消融或 DBS 治疗的运动障碍都可能从 MRgHiFU 热损伤中获益。虽然有充分证据表明 MRgHiFU 可靶向丘脑（腹侧中间核，VIM）[5,6]、苍白球内侧部（GPi）[7] 和丘脑底核（STN）[8]，但其他结构，如苍白丘脑束（PTT）[9] 或小脑丘脑束（CTT）[10] 也可考虑，但需要进一步评估。
图 2
图 2.MRgHiFU 过程的工作流程。
目前，临床实践中唯一被批准用于脑热消融的设备是 ExAblate Neuro System（以色列 InSightec 公司）。该装置由一个直径为 30 厘米的半球形传感器组成，其中包含 1024 个在高频（650 - 720kHz）下工作的相控阵元件，并与 1.5 或 3T MRI 设备耦合。为进行 MRgFUS 手术，患者头部通过立体定向框架连接到 ExAblate Neuro System 换能器，并放置在适配的磁共振成像（MR）床上。框架和传感器之间的空间充满冷的脱气 / 去离子水，由放置在头部周围的橡胶膜保持。这提供了声学耦合，并保护头皮和头骨免受过热（图 1A 和 B）。随后，操作人员在实时 MR 图像上选择目标（图 2）。然后输送低能量（最高 50 摄氏度）以评估患者的获益和副作用，此时这些都是完全可逆的（图 3）。如有需要，此时可调整目标。但是，如果运动特征改善且没有副作用，则进一步升高温度，使病灶变为永久性（图 4A 和 B）。
另一方面，如果以低频（MRgLiFU）（220kHz）和脉冲方式使用聚焦超声，则累积热剂量较低，对组织的影响源于物理、非热相互作用。这可 “本身” 用于诱导神经调控，或与静脉注射富含气泡的超声造影剂结合使用。在临床前和临床尝试中，超声和循环中气泡的局灶性会聚被用于打开血脑屏障，通过暂时 “松开” 内皮细胞之间的紧密连接，这些连接通常会限制药物从血管内空间输送到周围脑组织。
在此，我们旨在总结以下方面的数据：a）MRgHiFU 在特发性震颤（ET）和帕金森病（PD）患者中的批准适应症和靶点；b）PD 的研究靶点；c）MRgLiFU 的早期研究。
2. MRgHiFU 用于治疗特发性震颤
2.1 单侧 MRgHiFU - VIM 丘脑切开术（FUS - VIM）
2013 年发表了两项关于单侧 FUS - VIM 治疗难治性 ET 的开放标签研究 [11,12]，表明单侧 FUS - VIM 可能有效治疗 ET，并与残疾程度减轻和生活质量改善相关。不久之后，2016 年，Elias 及其同事发表了单侧 FUS - VIM 治疗 ET 的关键随机临床试验结果 [5]，并在 3 年 [13] 和 5 年时进行了随访分析 [14]。使用震颤临床评定量表（CRST），他们发现 FUS - VIM 对对侧姿势性震颤的影响在 5 年后仍维持在改善 70% 以上。患手的姿势性、运动性和静止性震颤，以及书写、绘制螺旋和从杯中倒酒（CRST A + B）的综合评分在 1 年时提高了 55%，5 年后提高了 40%[14]。残疾评分（CRST - C）也从 1 年时的改善 67% 下降到 5 年时的改善 45%。在副作用方面，Fishman 及其同事报告了包括上述研究在内的 5 项研究的不良事件（AE）分析 [15]。他们记录了 186 名患者的 443 例 AE，并将其分为三类：1. 框架相关，包括针座麻木、感染或疼痛；2. 超声处理相关，包括头痛、头皮烧伤、头晕、恶心、呕吐；3. 丘脑切开术相关，分为四个亚组：A）感觉障碍，包括麻木、感觉异常、感觉迟钝和味觉障碍；B）言语和吞咽障碍，包括构音障碍、吞咽困难；C）平衡和步态障碍，报告为共济失调；D）无力或肢体协调能力下降。大多数 AE 为轻度（79%）或中度（20%）。在 1%（n = 5）被评为严重的 AE 中，有 2 例是超声处理相关的且为短暂性，术后持续时间不到 3 天。感觉变化是最常见的神经系统 AE（占所有神经系统 AE 的 45%），但没有一个是严重的，91%（92 例中的 84 例）是轻微的。FUS - VIM 后严重的神经系统改变很少见（186 例患者中有 3 例存在步态或平衡缺陷）[15]。
2.2 双侧 MRgHiFU - VIM 丘脑切开术（FUS - VIM）
双侧 FUS - VIM 治疗原发性震颤于 2022 年 12 月获得 FDA 批准。关键研究（NCT04112381）的结果尚未发表，但先前较小规模的研究 [[16], [17], [18]] 支持双侧 FUS - VIM 的有效性和相对安全性。在 BEST - FUS 二期试验中，10 名患者在首次单侧 FUS - VIM 治疗 9 个月后接受了对侧的第二次治疗 [16]。主要结局指标是生活质量以及对 “鉴于你现在所知，你是否会再次治疗另一侧” 这一问题的回答，这两个结局指标均得到满足。震颤严重程度的改善如预期，更重要的是，副作用情况良好。第二次手术后，10 名患者中有 2 名出现了一些步态困难，在 3 个月内缓解。6 米串联行走中的失误次数最初略有增加，但在 3 个月内恢复到基线水平。有 1 人出现轻度构音障碍，在 3 个月时仍存在 [16]。另一方面，在西班牙 - 瑞士的研究中，安全性是主要结局指标，有效性是次要结局指标，9 名患者在首次单侧 FUS - VIM 治疗至少 5 个月后接受了对侧的第二次治疗 [17]。6 名患者经历了轻度步态不稳，1 名患者出现构音障碍，但所有症状在几周内缓解，且没有永久性副作用。就有效性而言，总 CRST 评分提高了 71%（A + B 部分提高了 67%，C 部分提高了 81%）。他们发现头部和声音震颤分别改善了 66% 和 45%[17]。
3. MRgHiFU 用于治疗帕金森病
FDA 批准的用于 PD 治疗的 MRgHiFU 靶点有两个，丘脑 VIM 用于震颤为主型疾病（TDPD），GPi 用于更晚期疾病。几十年来，这些核团分别是 PD 震颤和 PD 运动反应并发症（MRC）消融手术的目标。此外，还探索了两个研究靶点，即 STN 和 PTT。表 1 总结了 PD 中每个脑靶点的主要 MRgHiFU 试验。在欧盟，STN 是另一个被批准用于临床应用的靶点。
表 1. 帕金森病中每个大脑靶点的主要 MRgHiFU 试验
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AE：不良事件；CRST：震颤临床评定量表；GPi：苍白球内侧部；MDS - UPDRS：运动障碍协会 - 统一帕金森病评定量表；PD：帕金森病；PTT：苍白丘脑束；STN：丘脑底核；TDPD：震颤为主型帕金森病；VIM：腹侧中间核。
3.1 单侧 MRgHiFU - VIM 丘脑切开术（FUS - VIM）
2017 年发表了最早的关于单侧 FUS - VIM 治疗 PD 患者的随机临床试验 [6]（图 1）。在这项研究中，20 名 TDPD 患者被随机分配接受单侧 FUS - VIM 治疗，7 名接受安慰剂治疗。主要结局指标是安全性以及两组之间震颤改善情况的差异。在 3 个月时，FUS - VIM 治疗组服药后的中位震颤评分改善了 62%，而假手术组为 22%。这种效果在 1 年后仍维持。有相当多的副作用，20 名患者中有 9 名在 3 个月时存在持续的 AE：手指感觉异常（1 例）、口面部感觉异常（4 例）、共济失调（1 例）、偏瘫（2 例）、声音变化（1 例）。作者评论称结果令人鼓舞，他们处于学习曲线阶段，并且随着监测 FUS - VIM 手术的技术改进，不良事件可能会改善 [6]（表 1）。
在另一项关于 FUS - VIM 治疗 26 名 TDPD 患者的研究中，以色列的作者报告了长期结果，发现震颤缓解持久且副作用较少 [19]。1 个月时（N = 26），半侧 CRST 和半侧 UPDRS 评分的中位数分别改善了 60% 和 92%，5 年后（N = 7），分别改善了 53% 和 61%。没有永久性副作用，但有短暂的不稳定、手臂共济失调、无力、味觉改变，所有这些都持续了几周，然后缓解。有 2 名患者震颤完全复发，8 名患者部分复发。日本的一项长期开放标签研究也发现了类似结果 [20]。
3.2 单侧 MRgHiFU 苍白球切开术（FUS - GPi）
2021 年，FDA 最新批准的用于 PD 治疗的靶点是 GPi，适用于患有 MRC 的患者。一项关于单侧 FUS - GPi 的初始开放标签研究（N = 20）显示，治疗侧停药状态下的 MDS - UPDRS - III 评分改善了 45%，统一运动障碍评定量表（UDysRS）改善了 43%。未发生严重 AE，轻度构音障碍是治疗后最常见的并发症（N = 3）[21]。随后的关键双盲、随机（3:1 比例）、假对照试验招募了 94 名患有 PD 和 MRC 的患者 [7]。主要结局指标是阳性反应，定义为在停药状态下治疗侧的 MDS - UPDRS 第三部分评分或在服药状态下 UDysRS 评分降低（改善）3 分或更多，且两个量表均无临床意义的恶化，在 3 个月时进行评估。他们发现 FUS - GPi 组的反应者百分比（69%）是假手术组（33%）的两倍 [7]。在积极治疗组（N = 65）中，29% 的患者仅满足 MDS - UPDRS - III 标准，12% 的患者仅满足 UDysRS 标准，28% 的患者满足两个标准，31% 的患者两个标准均不满足。在假手术组（N = 22）中，这些数字分别为 27%、0%、5% 和 68%。对于治疗侧，FUS - GPi 使 MDS - UPDRS III 评分提高了 21%，MDS - UPDRS - IV 提高了 48%，UDysRS 提高了 43%。假手术组的相应数字约为 5%。在 3 个月时有反应的 39 名患者中，30 名在 12 个月时仍有反应。3 个月时的 AE 包括构音障碍（N = 1）、视觉障碍（N = 1）和面部无力（N = 1）。12 个月时，仅 1 名患者的构音障碍仍然存在（表 1）。有报道称，一名患有严重左旋多巴诱导的口面部运动障碍的 PD 患者，通过分期双侧 FUS - GPi 治疗取得了成功 [22]。
3.3 单侧 MRgHiFU 丘脑底核切开术（FUS - STN）
与丘脑和 GPi 不同，STN 在传统上并不被认为是 PD 的
继续。
3.3 单侧 MRgHiFU 丘脑底核切开术（FUS - STN）
与丘脑和 GPi 不同，STN 在传统上并不被认为是 PD 的神经外科治疗靶点之一 [23]。然而，在 20 世纪 80 年代后期，当 STN 在帕金森病神经环路中的关键作用被阐明后，这些观念发生了改变 [[24], [25], [26]] 。
FUS - STN 的首批结果来自一项单中心、开放标签、前瞻性研究，该研究纳入了 10 例症状显著不对称的 PD 患者。对患者进行单侧靶点治疗，以改善症状最严重的一侧身体 [27] 。FUS - STN 治疗 6 个月后，单侧停药状态下的 MDS - UPDRS 运动评分改善了 53%，服药状态下改善了 47%。副作用大多轻微且短暂，短暂的步态共济失调最为常见（10 例中有 6 例）。这些初步发现随后在一项双中心、双盲、随机（2:1 比例）、假对照试验中得到了证实，该试验纳入了 40 例不对称 PD 患者 [8] 。在 4 个月的对比中，积极治疗组与假手术组相比，治疗侧的运动改善显著更大（组间差异为 8.1 分，MDS - UPDRS III 评分）。积极治疗组的所有次要结局指标也显著更好。值得注意的是，尽管采用的是单侧治疗方法，但在停药和服药状态下，MDS - UPDRS III 评分均改善了 30% 以上。不良事件频发，这引发了对安全性的担忧 [28] 。然而，大多数不良事件是轻微且短暂的。虽然丘脑底核切开术后出现了运动障碍（FUS - STN 组中为 44%），但这些运动障碍发展为轻度的左旋多巴诱导的运动障碍。5 例患者（19%）在治疗侧出现无力，大多数情况下为轻度且短暂（表 1）。这两项研究的 3 年随访结果表明，治疗侧的初始获益得以维持，且未报告延迟出现的不良事件 [29] 。随着时间推移，由于未治疗侧身体的病情恶化，多巴胺能药物需求增加，达到了与治疗前相当的剂量。这导致运动障碍增加，3 年时 8 例患者（27%）出现运动障碍。然而，只有 1 例患者（3%）的运动障碍具有临床意义。值得注意的是，29 例患者中有 26 例（89.7%）对 FUS - STN 治疗结果表示满意。由于未治疗侧身体的疾病进展，以及希望减少治疗侧身体的多巴胺能药物使用，分期双侧 FUS - STN 的可行性目前正在研究中（NCT03964272）。
3.4 单侧 MRgHiFU 苍白丘脑束切断术（FUS - PTT）
PTT 是 PD 的经典神经外科靶点。事实上，关于 MRgHiFU 消融治疗 PD 的首次报告是一项开放标签系列研究，该研究成功地对 TDPD 患者单侧进行了 PTT 治疗 [30] 。这一初步证据之后，又有一项相对较大的开放标签病例系列研究（n = 51）显示，帕金森病表现有显著改善 [9] 。具体而言，在停药状态下的 UPDRS - III 评分中，治疗侧的震颤评分改善了 84%，僵硬评分改善了 70%，运动迟缓评分改善了 73%。左旋多巴诱导的运动障碍消失，左旋多巴剂量减少了 55%。最常见的不良事件是言语障碍，12 个月时 6 例患者出现该症状。同一研究小组随后的一项回顾性开放标签研究表明，双侧 FUS - PTT 可能是可行的 [31] 。10 例患者接受了治疗（2 例同时进行 FUS - PTT 消融，其他患者间隔超过 1 年）。第二次手术后 12 个月，停药状态下的 UPDRS - III 评分比首次手术前服药状态下的 UPDRS - III 评分降低了 60%（改善）。左旋多巴诱导的运动障碍和 PD 相关的肌张力障碍得到抑制。最常见的并发症是发声减弱和步态障碍，12 个月时分别有 5 例和 3 例患者出现这些症状。目前，一项正在进行的更大规模的多中心试验正在评估分期双侧 FUS - PTT 治疗 PD 的疗效（NCT04728295）。
3.5 PD 靶点的选择
关于 PD 的每个神经外科脑靶点的优缺点，已有大量文献报道 [32,33] 。MRgFUS 的出现重新引发了这一争论。对于消融手术，GPi 仍然是最传统的靶点 [[34], [35], [36]] 。相应地，FUS - GPi 消融已被证明对治疗 PD 运动症状和并发症均有效 [7,21] 。然而，虽然 FUS - GPi 随机对照试验证明了对运动并发症（主要是左旋多巴诱导的运动障碍）有显著益处，且安全性良好，但对帕金森综合征的治疗效果（治疗侧 MDRS - UPDRS - III 停药评分降低 21%）较为温和。这并不意外，因为从历史上看，单侧苍白球切开术后的运动改善幅度约为 30% 或更低。
在传统的毁损手术时代，射频丘脑切开术因其对震颤的显著效果而超过了苍白球切开术 [37] 。FUS - VIM 也已被证明对 TDPD 患者的震颤高度有效，但与过去一样，对僵硬和运动迟缓几乎没有影响 [[38], [39], [40]] 。值得注意的是，据报道，与 ET 相比，FUS - VIM 治疗 PD 时震颤复发率更高 [41] ，这可能是因为其潜在的神经网络更广泛 [42] 。
与 DBS 类似，目前的 MRgHiFU 数据表明，FUS - STN 对 PD 运动特征的影响比 FUS - GPi 或 FUS - VIM 更强。关于 STN 毁损的一个经典担忧是可能诱发偏侧舞蹈手足徐动症，与 DBS 后的相同问题不同，这种情况无法调节。然而，现有证据表明，如果 FUS - STN 后确实出现运动障碍，其发展情况良好。值得注意的是，由于 STN 体积小、方向特殊且形状和结构复杂，使用 MRgHiFU 准确靶向运动性 STN 在技术上可能比其他区域更具挑战性。
最后，FUS - PTT 的初步证据表明，其在治疗帕金森病特征和运动并发症方面均具有高效性 [9] ，这可能是由于其类似苍白球切开术的效果。该方法似乎相对安全，双侧治疗可能可行 [31] 。然而，在得出结论之前，还需要进行对照研究。目前尚不清楚为什么毁损苍白球传出纤维会比苍白球核毁损本身带来更高的益处。值得注意的是，PTT 中纤维的躯体定位组织尚不清楚，这可能会降低个体患者治疗结果的准确性和临床优化程度。
4. 低强度聚焦超声应用
以低强度模式（MRgLiFU；小于 100W，220kHz）和脉冲波模式应用的 MRgFUS，与利用高强度超声能量的热消融治疗形成对比。MRgLiFU 可在大脑中产生两种主要效应：血脑屏障的瞬时和局灶性开放（BBBo）以及神经调节。
先前旨在克服血脑屏障的方法遇到了局限性 。MRgLiFU 与静脉注射超声造影剂（即微泡）结合，可在超声聚焦点暂时打开血脑屏障 。
大量临床前数据表明，MRgLiFU 介导的 BBBo 效果显著 [[47], [48], [49]] 。此外，在转基因小鼠模型中，MRgLiFU - BBBo 本身导致了淀粉样蛋白和 tau 蛋白的减少 [50] 。在运动障碍领域，BBBo 的最终目标是促进神经修复分子输送到与神经退行性变相关的脑区域，否则这些分子无法穿过血脑屏障。临床前研究表明，各种大小的药物都可以被输送，包括烷化剂、单克隆抗体、病毒载体，甚至干细胞 [[51], [52], [53], [54], [55]] 。具体而言，靶向 α - 突触核蛋白和神经营养因子的病毒载体已在转基因 PD 和 MPTP 中毒小鼠中成功测试 [56,57] 。最近，在非人灵长类动物中，已成功将 MRgLiFU - BBBo 介导的腺相关病毒 9 型载体局部递送到与 PD 相关的脑区域（壳核、中脑) 。
超声介导的人类 BBBo 仍处于实验阶段，但已在 200 多名患有各种疾病的患者中证明了其安全性和可行性。最初的经验涉及 5 名阿尔茨海默病患者，他们在单个 [59] 或多个皮质靶区接受局灶性开放 [60] 。值得注意的是，没有迹象表明认知能力恶化超出预期。随后，一项针对 4 名肌萎缩侧索硬化症患者的研究证实了初级运动皮层局灶性 BBBo 的安全性 [61] 。此外，针对脑肿瘤和脑转移瘤的研究通过提高同时化疗的渗透性，显示出有希望的结果 [62,63] 。
在 PD 的背景下，一项初步的初步研究针对 5 例 PD - 痴呆患者的顶颞枕皮层，证明了该手术的安全性 [64] 。从治疗前到治疗后，观察到轻度认知改善。分别通过 [18F] - Flutemetamol 和 [18F] - 氟脱氧葡萄糖 PET - MR 扫描测量 β - 淀粉样蛋白沉积和皮质代谢，未检测到重大变化。随后的研究将靶标转移到壳核，壳核是 PD 相关神经退行性变的关键结构。在第一项研究中，7 名患者接受了壳核 BBBo，其中 3 名患者为双侧。该手术是安全的，并导致壳核淀粉样蛋白负荷显著降低，而 [18F] - FDOPA PET 测量的黑质纹状体多巴胺能神经支配没有变化 [65] 。在第二项研究中，在 4 例 GBA 突变的 PD 患者中探索了壳核 BBBo 联合静脉注射重组葡萄糖脑苷脂酶的酶替代疗法 [66] 。鉴于所有这些研究的样本量都很小，必须谨慎解释它们。表 2 总结了调查 MRgLiFU 介导的 BBBo 在 PD 中的主要人体研究。
表 2. 调查帕金森病中 MRgLiFU 介导的血脑屏障开放的人体研究
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N：患者人数。BBBo：血脑屏障开放，FDG：氟脱氧葡萄糖；GCase：葡萄糖脑苷脂酶。MDS - UPDRS III：运动障碍协会 - 统一帕金森病评定量表运动评分。MRgHiFU：磁共振引导的高强度聚焦超声。PET：正电子发射断层扫描。PD：帕金森病。PDD：帕金森病痴呆。
5. 结论
总之，与以前可用的神经功能技术相比，MRgFUS 的显著优势在于其侵入性较低，因为它能够在不穿透颅骨和插入脑组织的情况下到达大脑深处的目标。随着该领域证据的增加和临床适应症的逐步扩大，MRgHiFU 消融可以被认为是 DBS 治疗难治性和致残性运动障碍的合理替代和补充工具。该技术和方法仍处于开发的早期阶段，预计技术和结果会进一步改进。重要的是，与 DBS 更具 “宽容性” 的可逆性质相比，应该记住，消融手术的靶向和整体执行中的微小不准确可能会导致不可逆的缺陷。该设备的未来技术发展以及释放 MRgLiFU - BBBo 全部潜力的可能性将进一步定义这项突破性技术的作用。