心力衰竭（HF）作为心血管领域复杂且高发的临床综合征，备受医学界关注，其中射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）因病理生理机制明确、治疗策略多样，成为研究热点。螺内酯、依普利酮等盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）作为 HFrEF 治疗的基石，可精准抑制受体过度激活，改善预后、降低风险，且其应用范围正随着研究深入不断拓展。
近期，在第 74 届美国心脏病学会科学年会（ACC.25）上，莫桑比克爱德华多·蒙德拉内大学的 Albertino Damasceno 教授将围绕「MRA 在 HF 患者中的治疗进展」这一主题进行重点介绍。
一、从辅助到主流：MRA 药物在 HF 治疗中的地位提升
Albertino Damasceno 教授在开场中回顾了醛固酮的发现与研究历程[1]。
1、醛固酮的发现与命名：
1952 年，科学家在肾上腺髓质中首次发现醛固酮，当时被称为「电解质皮质素」。
两年后，经科学界商讨，正式将其命名为「醛固酮」。
1956 年，科研人员从HF患者的尿液中成功分离出醛固酮，并在实验室条件下实现合成，为后续研究奠定了基础。
2、药物研发的起步与突破：
1972 年，第一代 MRA 的药代动力学及药效学特性被详细阐明，成为该类药物研究的重要里程碑。
1999 年，RALES 研究公布突破性成果：螺内酯显著降低了 HFrEF 患者的死亡率，推动了醛固酮拮抗剂的临床应用。随着研究的推进，药物研发逐步展开。
3、应用范围的扩展：
2003 年，EPHESUS 试验表明，依普利酮可有效降低心肌梗死后 HF 患者的死亡率。
2010 年，EMPHASIS HF 研究证实了依普利酮在轻度 HF 患者中降低死亡率和住院率的潜力。
4、新阶段和深入研究：
2013 年，第三代 MRA——非奈利酮在 HFrEF 患者中的 IIa 期研究展示了良好前景。2014 年，TOPCAT 试验[2]显示螺内酯未能改善 HFpEF（射血分数保留的心力衰竭）患者的主要终点指标（危险比 0.90，95% CI 0.73～1.12，P = 0.335）。
2016 年，ARTS-HF 研究表明，非奈利酮在 HFrEF 患者中可显著改善 NT-proBNP 水平并减少不良事件。
2022 年，启动了非奈利酮的 III 期研究（FINEARTS-HF 试验）。
Albertino Damasceno 教授进一步阐述道，2023 年，欧洲心脏病学会（ESC）对其 2021 年发布的急性和慢性HF诊断与治疗指南进行了重要更新：
在针对射血分数轻度降低（HFmrEF）和 HFpEF 患者的管理建议中，利尿剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（如达格列净、恩格列净）被明确列为 I 类推荐药物，用于处理液体潴留和改善患者预后。
对于 MRA 及其他药物（如血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂/血管紧张素II受体拮抗剂、β-受体阻滞剂），则给出了 IIb 类推荐。
此外，指南未明确指出适用于 HFpEF 患者的具体 MRA 药物，这反映出当前临床实践中对这类患者药物选择的谨慎态度。
Albertino Damasceno教授特别指出，2024 年 9 月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一项具有里程碑意义的 FINEARTS 研究[3]。该研究采用随机双盲设计，研究对象为左心室射血分数（LVEF）为 40% 或以上的 HF 患者。患者按 1:1 的比例随机分配至非奈利酮组（每日最大剂量 20～40 mg）或安慰剂组，两组均接受常规治疗。研究的主要终点是 HF 事件恶化的综合指标，包括首次或复发的非计划住院治疗以及因 HF 导致的紧急就诊情况。
研究结果表明（如图 2），非奈利酮在降低 HF 事件恶化和心血管原因死亡的综合指标方面取得了显著成效，风险相对降低了 16%。具体而言，非奈利酮不仅减少了 HF 事件恶化的总数，还降低了首次 HF 恶化及心血管事件导致的死亡风险，尽管对心血管原因死亡本身没有直接影响。这一发现为非奈利酮在 HF 和轻度降低或保留射血分数患者中的应用提供了有力的证据支持。
图 1：TOPCAT 试验结果
图 2：FINEARTS 研究结果
二、FINEARTS-HF 研究新探：非奈利酮在 HFmrEF/HFpEF 中表现如何？
Albertino Damasceno 教授指出，自 FINEARTS 研究结果公布以来，已有多篇分析文章进一步探讨了该研究的各个方面，为临床实践提供了更多见解。研究在细分射血分数范围时，纳入了 HFmrEF 和 HFpEF 患者群体。
结果显示[4-5]:
1、FINEARTS-HF 的预定分析
射血分数谱系覆盖：在射血分数轻度降低或保留的HF患者中，非奈利酮展现出了降低心血管死亡及 HF 事件恶化风险的显著效果，且该效果与 LVEF 无显著关联。
对 KCCQ 评分的积极影响：非奈利酮不仅有效减少了 HF 事件的发生，还显著改善了射血分数轻度降低或保留患者的整体健康状况，这一改善在基线时 KCCQ-TSS（堪萨斯城心肌病问卷-总体症状评分）较低的患者中尤为明显。
长期益处评估：长期服用非奈利酮预计可使 HFmrEF 或 HFpEF 患者的无事件生存期延长最多达3年。
肥胖因素的影响：在 HFmrEF 或 HFpEF 患者中，非奈利酮的益处不受基线体重指数（BMI）的影响，且可能对 BMI 较高的患者产生更为显著的治疗效果。
2、FINEARTS-HF 的次要分析
肾脏相关结果：尽管非奈利酮初期可能导致估算肾小球滤过率（eGFR）的较大幅度下降，但长期来看，其与安慰剂相比，在慢性 eGFR 斜率上并无显著差异。此外，非奈利酮还促进了早期且持续的白蛋白尿减少，并降低了新发微量和大量蛋白尿的风险。
血清钾水平与临床结果：非奈利酮的使用与更频繁的高钾血症及较少见的低钾血症相关。然而，通过遵循研究方案中的监测与剂量调整指导，即使在血清钾水平升至 5.5 mmol/L 以上的患者中，非奈利酮的临床益处依然得以维持。
PREDICT-HFpEF 模型风险评估：研究结果显示，PREDICT-HFpEF 模型在预测风险方面表现出良好的校准度和区分度。同时，患者的基线风险水平并未影响非奈利酮的治疗益处。
性别差异：非奈利酮在男性和女性患者中的耐受性相似。
房颤状态的影响：无论患者是否伴有房颤，非奈利酮的疗效均保持一致。值得注意的是，新发房颤与后续不良结果的显著高风险相关。
三、非奈利酮疗效迅速，但经济压力待解！
Albertino Damasceno 教授特别提及，非奈利酮在治疗 HF 方面表现出了极为显著且迅速的效果。在短短 28 天内，其积极影响便已显现，两条疗效曲线从起始阶段就出现了明显分离。至 30 天时，非奈利酮在复合终点上的疗效已达到统计学显著降低水平，且这种效果在后续观察中持续稳定。
基于 FINEARTS-HF 试验结果，Albertino Damasceno 教授认为非甾体类 MRA，特别是非奈利酮，有望成为治疗 HFmrEF/HFpEF 患者的关键手段，并正逐步被纳入相关治疗指南和推荐疗法中。然而，其高昂的治疗成本成为一大挑战。据估算，每位患者每年治疗费用约 7000 美元，这对多数医疗系统构成沉重负担[6]。
此外，Albertino Damasceno 教授特别提到 TOPCAT 研究中俄罗斯和格鲁吉亚患者亚组的治疗效果较弱，可能与这些地区患者事件发生率显著较低（每 100 位患者年仅 2.4 次，而其他地区为 14.7 次）以及更多患者体内存在无法检测到的螺内酯代谢物（比例高达 30%，而其他地区仅为 3%）有关。
Albertino Damasceno 教授进一步分析指出，若排除 TOPCAT 研究中俄罗斯和格鲁吉亚的患者数据，剩余结果与 FINEARTS 试验高度一致。基于此，他认为在 HFmrEF/HFpEF 患者中广泛推广非奈利酮可能加剧医疗系统经济压力，且其与传统甾体类 MRA 相比的增量效益尚不明确。
因此，针对非甾体类与甾体类 MRA 进行随机对照试验在当前 HF 患者群体中尤为迫切，这将有助于更科学地评估非奈利酮的疗效与成本效益，为临床决策提供依据。
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题图来源：站酷海洛
