经典再塑：曲帕双靶在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的再验证

2012年，Lancet Oncology 刊登了NeoSphere研究结果^[1]。该研究纳入417例HER2 阳性早期/局部晚期/炎性乳腺癌患者，分为四组进行对比，其中THP组（曲帕双靶+多西他赛）达到了39.3%的tpCR率，显著优于对照组HT（曲妥珠单抗+多西他赛）组的21.5%。5年随访数据显示，THP组的无进展生存率（PFS）为86%，对比HT组的81%，生存获益呈现趋势性改善^[2]。机制研究显示，曲帕双靶分别靶向HER2胞外结构的不同区域，能够协同阻断HER2同源和异源二聚体的形成，并通过增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）激活NK细胞，实现更强的免疫清除效应^[3]。

PEONY研究进一步验证了该方案在亚洲人群中的适用性。该研究由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授牵头，作为一项III期双盲随机对照研究，在中国大陆、台湾地区、韩国及泰国联合开展，纳入329例HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者，以2:1比例分别接受THP方案与HP方案[4]。中期分析显示THP组tpCR率为39.3%，优于HP组的21.8%；最终随访62.9个月数据显示，THP组的5年无事件生存率（EFS）为84.8%，高于HP组的73.7%（HR 0.53），5年无病生存率（DFS）分别为86.0% vs 75.0%（HR 0.52）[5]。结果证实了曲帕双靶方案在亚洲人群中的疗效延续性和安全性，为其广泛临床应用奠定基础。

在NeoSphere和PEONY试验确立双靶治疗临床价值的基础上，来自中国的数据进一步强化了其适用性证据。

CSCO BC RWS 2401研究是一项多中心回顾性队列研究，覆盖全国多家三甲医院，系统评估了标准6周期及缩短至4周期THP方案在临床实践中的疗效^[6]。结果显示，在6周期与4周期不同方案下均实现了较高的 pCR 率，提示该方案具备较强的适应性和灵活性，便于临床根据患者具体情况进行个体化调整。

在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，由广东省人民医院肿瘤医院王坤教授团队领衔的neoCARHP研究（摘要号 LBA500）重磅发布^[7]。该III期多中心、开放标签、非劣效性随机试验招募了774名未接受治疗的II–III期HER2阳性浸润性乳腺癌患者（每组387例），比较了标准方案 TCbHP（紫杉类+卡铂+曲帕双靶）与去除卡铂的 THP 方案之间的疗效与安全性。

结果显示，mITT分析人群中，THP组的病理完全缓解率（pCR）为64.1%，TCbHP组为65.9%，两者差值为−1.8%（95 % CI：−8.5 %-5.0 %；P = 0.0089），达到预设的非劣效性边界。

此外，THP组在耐受性方面表现更佳：与TCbHP组相比，THP组出现≥3级不良事件的发生率更少（20.7 % vs 34.6 %），严重不良事件（SAE）发生率亦更低（1.3 % vs 4.7 %）。王坤教授指出，卡铂相关的骨髓抑制及胃肠道毒性常影响患者依从性与生活质量，“省略卡铂”可在保证疗效的同时提高治疗耐受性。该研究不仅回应了长期以来对“卡铂必要性”的争议，也为HER2阳性早期乳腺癌的个体化治疗提供了实践基础——在不牺牲疗效的前提下，实现更温和、可持续的治疗模式。

在“省略卡铂”策略初步建立临床依据后，进一步的关键问题是：对于已获得良好治疗反应（如达到pCR）的患者，是否仍需进行辅助化疗？

对此，WSG研究团队^[8]整合了ADAPT-HR−/HER2+、ADAPT-HR+/HER2+和TP-II三项前瞻性研究数据，通过回顾性分析评估“降阶梯”新辅助治疗后的生存预后及其预测因子。研究发现，对于接受12周紫杉醇+THP方案治疗的HER2阳性患者，即便未进一步接受传统辅助化疗，其5年无病生存率（iDFS）依然可达88%-89%，与完成标准辅助治疗的患者相当。尤为重要的是，在已达到pCR的患者中，是否接受辅助化疗对其生存结局无显著影响（HR=0.99，P=0.985），进一步确立了pCR作为疗效关键评估指标的独立价值。不仅如此，该研究还结合BC360与GNE800基因表达谱，以及cT/cN等临床参数，构建了具备良好预测性能的pCR预测评分系统（PS:pCR），有望用于筛选最适合降阶梯治疗的患者，从而提升治疗精准度与个体化水平。

在精准医学不断推进的背景下，如何在新辅助治疗阶段识别潜在获益人群，成为优化治疗策略与资源配置的重要命题。CompassHER2-pCR（EA1181）研究为这一方向提供了关键证据支持^[9]。该研究作为一项大型II期单臂试验，纳入2000余例II–III期HER2阳性乳腺癌患者，均接受为期12周的THP新辅助治疗，结果显示整体pCR率为44%，其中ER阴性人群pCR率高达64%，而ER阳性人群为33%。进一步分析发现，ER表达水平较低的患者pCR率显著升高，提示传统临床病理特征在治疗响应预测中的重要价值。

在此基础上，研究团队对569例患者进行了HER2DX pCR-score分析，结果证实该基因组评分工具可显著预测pCR概率，且其预测效能独立于ER状态。高HER2DX评分的患者在接受THP方案后更可能实现病理完全缓解，为新辅助治疗强度分层提供了重要依据。

此外，西班牙BiOnHER研究亦对HER2DX的应用价值进行了进一步验证。研究显示，在83例接受新辅助THP治疗的HER2阳性患者中，HER2DX评分与pCR率高度相关：评分低、中、高三组的pCR率分别为13.3%、51.6%和81.8%。多变量分析亦证实，HER2DX优于HR状态，成为更为稳定的独立预测因子；同时，Ki-67指数及肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）水平在预测pCR方面未表现出统计学意义。整体而言，HER2DX评分系统作为分子层面的精准预测工具，可与传统临床病理指标形成互补，为新辅助治疗的个体化优化提供科学支持，助力“降阶梯治疗”策略更合理地匹配真正获益人群。

然而，在部分基层或缺乏基因组检测条件的临床环境中，如何实现低成本、简便可行的疗效预测，亦同样重要。

国内一项单中心回顾性研究对此提供了有益探索。该研究纳入165例接受新辅助化疗的乳腺癌患者，通过整合临床因素（如血红蛋白水平、淋巴血管侵犯）与免疫组化指标（ER状态、Ki-67指数等）建立了pCR预测的nomogram模型^[10]。该模型在内部验证中的AUC为0.758（95% CI：0.675–0.841），交叉验证准确率达76%，显示出良好的区分度与校准一致性。结果提示，在HER2阳性乳腺癌管理中，即便在基因组数据不可获得的场景下，基于传统生物标志物的多参数预测工具亦可实现一定程度的个体化风险评估，辅助优化治疗决策。

随着原研帕妥珠单抗专利到期，国产生物类似药研发取得重大突破。2024年12月，正大天晴自主研发的帕妥珠单抗生物类似药帕乐坦获批上市，标志着HER2双靶治疗正式进入国产替代时代。

一项多中心、随机、双盲、III期对照研究显示，帕乐坦组与原研组tpCR率分别为58.94%与58.05%，比值为1.02（90%CI：0.89~1.16），落入事先设定的等效性界值内，确认疗效相当^[11]。安全性方面，两组治疗相关不良事件（TEAEs）类型与频率无显著差异，进一步验证了帕乐坦的临床可替代性。帕乐坦的上市不仅提供了与原研药疗效一致的国产方案，其在价格、供应链及医保可及性上的优势，将进一步推动曲帕双靶方案在全国范围内的规范化应用，减轻患者经济负担，促进高质量医疗资源下沉。

曲帕双靶已成为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准方案。其临床价值由NeoSphere确立，通过PEONY研究验证亚洲人群适应性，再由中国真实世界与多项随机研究进一步巩固。在HER2DX等工具助力下，精准预测pCR已逐步落地。而帕乐坦等国产生物类似药的成功替代，标志着中国在HER2靶向治疗领域实现从“临床跟随”到“体系构建”的跃升。

未来，HER2阳性乳腺癌新辅助治疗将围绕疗效、安全性与经济性三重维度，持续推进精准与可持续路径。曲帕双靶，不仅是“经典方案”的再验证，更是走向“普惠高质”新格局的引领者。