《Int J Radiat Oncol Biol Phys》杂志 2025 年5月21日在线发表加拿大University Health Network, Toronto的Derek S Tsang , Erin Murphy , Kilian E Salerno ,等撰写的《能在儿童和青少年中应用成人立体定向放疗模式吗？Stereotactic radiotherapy in children and young adults: Can we apply adult treatment paradigms?》（doi: 10.1016/j.ijrobp.2025.05.011. ）。
立体定向放射治疗（RT）在儿童和青少年恶性肿瘤和良性疾病的治疗中的应用一直在增加。然而，与成人数据相比，在这一人群中指导立体定向放疗的证据尚处于起步阶段。在这篇重要的综述中，作者讨论了立体定向放射治疗（SBRT）和立体定向放射外科（SRS）背后的一些成人证据，以及如何将其应用于患有癌症的儿童。综述了SBRT和SRS的儿科特异性证据和指南，包括适应证、治疗方法、结果和未来的研究方向。
引言
癌症中寡转移状态的发现，使得弥散性恶性肿瘤患者可以通过对疾病的所有部位进行局部控制治疗，从而达到治愈目的。然而，患有癌症的儿童通常具有恶性组织学，即使在分期上明显局限，也会出现全身寡转移疾病。治疗通常需要强化化疗结合手术或局部控制放射治疗；此外，与成人癌症不同的是，许多常见的儿童恶性肿瘤，如肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤和横纹肌肉瘤，需要标准治疗，通常包括在可行且不过分病态的情况下，对所有最初涉及转移的部位进行局部治疗。即使他们对化疗有反应。尽管长期以来，转移瘤切除术一直被认为是一种用于特定的儿童癌症，如骨肉瘤肺转移个体的有效治疗方法，但在其他类型的转移性儿童癌症中，局部消融疗法（如SBRT）的广泛应用落后于成人癌症的，前瞻性数据相对较少。由于对儿童RT的后期效应的担忧，与成人患者相比，儿童肿瘤领域历来更多地依赖于化疗和手术，相对避免了RT，这导致儿科患者RT和新放射技术的可用前瞻性数据相对缺乏。
对于年轻患者，SBRT有许多潜在的临床和剂量学优势，包括较少的全身治疗中断，囧快的放疗后恢复，较大的剂量下降，保留正常组织，以及较高的生物效应剂量，可以克服放射抵抗组织学。在脑部，立体定向放射治疗通常被称为立体定向放射外科（SRS）。在低收入和中等收入国家，短疗程的立体定向放射治疗还可以减少直线加速器的使用，提高治疗依从性，并降低儿童癌症高负担和放疗机会有限的地区的患者成本。儿童癌症的独特之处在于，放射敏感组织学的转移部位也可以用常规分割疗程的放射治疗来治疗，包括Wilms肿瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤和一些放射敏感性骨肉瘤（尤文氏肉瘤）。然而，如上所述，立体定向放疗在与全身治疗相结合的情况下，对于患有转移性疾病、局部复发性疾病、寡转移性疾病和转移性疾病巩固的儿童和年轻人，比常规的分步放疗具有潜在的用途和优势。
在这篇批判性的综述中，对立体定向RT的成人文献进行了概述，重点是如何将这些数据应用于儿童。然后，我们讨论了立体定向RT治疗儿童和年轻人颅外和颅内肿瘤的现有前瞻性和回顾性证据，然后总结了未来的研究方向。
我们如何应用成人的文献？
立体定向体放射治疗（SBRT），也称为立体定向消融体放射治疗（SABR），描述了使用聚焦、高度适形、大分割放疗来局部治疗肿瘤，使用具有消融意图的高剂量辐射。SBRT通常在≤5次的治疗过程中进行，并与高分辨率成像相结合，用于靶区勾画和日常图像引导。对于年轻患者来说，使用每日剂量大于2 Gy的分次方案通常是不受欢迎的，因为在放射生物学上，对快速增殖的肿瘤（α/β ~ 10）应用每日剂量较小的分次方案具有优势，同时在反应缓慢的正常组织（α/β ~ 2 ~ 3）中最大限度地减少长期副作用。正是由于这个原因，大多数儿科癌症的分次方案设定为每天≤1.8 Gy。然而，放射技术的进步已经允许通过现代的、高度适形的计划来减少正常组织的剂量，而来自成人的新证据支持SBRT是转移性疾病的有效治疗方法。
在成人患者中，Palma等人发表了一项具有里程碑意义的II期随机对照研究（SABR-COMET），研究对象是原发肿瘤得到控制的个体和多达5个寡转移部位。患者被随机分配到标准治疗（患者接受标准姑息适应证治疗，针对引起症状的特定部位或有可能出现局部问题的姑息性放疗，10次最多30 Gy）或针对所有疾病部位的SBRT。在延长的随访中，接受SBRT治疗的患者有更好的无进展生存期和总生存期。立体定向RT治疗在该研究背景下具有成本效益。在一项针对≤5例的寡进展性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）或乳腺癌患者进行的类似研究中，转移部位的SBRT对非小细胞肺癌有PFS益处，但对乳腺癌没有。这些研究引发了人们对儿童中是否存在寡转移状态的兴趣，哪些肿瘤类型可能存在寡转移状态，以及SBRT是否可用于有效治疗或潜在地治愈患有寡转移性癌症的儿童。
Timmerman在2008年创建了所谓的“Timmerman表”，它为成人肿瘤学家提供了在SBRT环境下安全器官风险（OAR）剂量的实用指南。这些OAR建议已经更新（23）；美国医学物理学家协会（AAPM）也在全球范围内进行了一项努力，以总结有关大分割放疗安全输送的数据，称为HyTEC（高剂量/分次，临床大分割治疗效果），为肿瘤学家提供SBRT和SRS的指导。需要仔细遵守剂量指导；在SABR-COMET研究中，接受SBRT的成人有29%的≥2级毒性发生率，其中3例死亡（66例患者中）至少可能归因于SBRT。尽管PENTEC（儿科正常组织在临床中的作用）的工作最近才完成，但对于儿童大分割RT并没有相应的OAR指南。因此，在获得此类儿科特异性数据之前，尽管不完善，使用来自成人文献的剂量指导是一种合适的替代方案。
颅外立体定向RT
尽管成人研究正在改变实践，并巩固了SBRT在许多转移性癌症患者中的作用，但尚不清楚其对儿童癌症的适用性，并且产生了假设。患有寡转移性癌症的儿童是否更类似于患有肺癌的成人患者，他们将从转移部位的消融放疗中获得生存益处？或者他们更类似于患有乳腺癌的成人，对他们来说，寡转移状态可能不存在？在本节中，我们介绍了评估癌症儿童SBRT的数据，然后讨论了针对儿童SBRT的具体计划考虑因素。
前瞻性和回顾性数据均支持SBRT对儿童和年轻人的安全性和局部有效性。表1总结了选定的大型研究。Singh等对儿童SBRT的研究进行了综合荟萃分析，他们评估了9项研究，共142例患者和217例病变。最常见的病变部位是脊柱或脊柱旁（83例）、非脊柱骨（72例）和肺（53例），而最常见的组织学是骨肉瘤（45例）、尤文氏肉瘤（43例）、其他软组织肉瘤（20例）和神经母细胞瘤（10例）。值得注意的是，他们发现生物效应剂量（BED） （α/β = 10）每增加10Gy， SBRT治疗后2年局部控制提高5%。立体定向放射治疗肺部病变是可行的；图1提供了一个示例。有趣的是，在一项双中心系列回顾性研究中，与骨转移相比，SBRT治疗的软组织病变具有较差的局部控制，这可能是由于需要尊重附近内脏OARs的剂量限制。在47例因转移而出现症状的患者中，62%的患者通过SBRT获得了临床改善。
图1。 19岁女性，肝胚胎性肉瘤肺转移。左侧肺病变接受5次40 Gy，（由于靠近中心结构）右侧病变5次接受35 Gy的照射。TV显示为蓝色。表1.颅外SBRT在儿童和年轻人中的选择性研究。
BED = 生物效应剂量；GI =胃 肠道;LC = 局部控制;OS = 总生存期;PFS = 无进展生存;SBRT = 立体定向体部放疗
一项前瞻性、多中心的2期研究提供了支持SBRT治疗播散性肉瘤骨转移的儿童和年轻人的关键数据。在这项试验中，14名患者的共37处骨转移分5次接受了40 Gy的治疗，。该研究的一个关键发现是，与部分（但不是全部）转移性疾病部位（“部分实变”）接受SBRT的患者相比，所有疾病部位（称为“完全实变”）接受SBRT的患者具有较好的无进展和总生存率。该数据的局限性包括评估的患者数量较少，仅考虑骨部位进行SBRT（因为软组织转移不符合条件），并且完全巩固与部分巩固的比较是非随机的，计划外的，事后分析。
尽管表1中列出的研究有良好的局部控制概率，但SBRT后远处进展的风险非常高（1年PFS小于30%）。因此，目前尚不清楚有多少儿童有可能通过SBRT治愈，就像有时在成人中看到的那样；例如，SABR-COMET的5年PFS为17%。这可能是由于儿童癌症的优势，如尤文氏肉瘤（30）和横纹肌肉瘤，在其疾病过程中发生转寡移性扩散。对于接受SBRT治疗的儿童，尽管1年PFS较低，但1年OS为75%，强调了全身治疗在SBRT治疗后远处复发后控制疾病的重要性。同样重要的是要记住，儿童癌症的前期治疗通常包括非常强化的全身治疗，与接受强度低于儿童的全身治疗的成人患者相比，这种治疗后复发的患者可能患有更多生物学上不利的疾病。
SBRT在儿童中的应用存在广泛的异质性。欧洲儿科肿瘤学会（SIOPE）对欧洲20个儿科中心进行了一项调查。大多数中心（约65%）同意儿童转移性疾病可以以治疗为目的进行治疗。一半的响应中心没有最大数量的转移性病变，这将作为治愈性或姑息性意图治疗之间的阈值。在使用SBRT的组中，没有就推荐剂量分次达成一致；方案范围按分1-7次照射16-50 Gy。国家儿童癌症基金会的指南建议，对于骨或软组织尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤转移小于5厘米的患者，SBRT的剂量为30-40 Gy，分5次进行。
对于寻求合适的SBRT剂量的儿科放射肿瘤学家来说，可以从过去和当前的前瞻性研究中获得指导。表2提供了一个总结。Elledge等和儿童肿瘤组（COG）的研究都使用了剂量雕刻技术，其中总肿瘤体积（GTV）接受的剂量高于几何计划靶体积（PTV）。一般来说，对放射敏感的肿瘤组织（横纹肌肉瘤）建议接受较低的剂量，而对放射抵抗性组织（骨肉瘤）可能受益于较高的剂量。一个系列的数据表明，当BED (α/β = 3)≥95Gy时，对放射敏感性肉瘤有显著的局部控制优势。先前接受过15 Gy全肺RT （WLRT）到肺SBRT计划区域的患者值得特别考虑；COG研究降低处方剂量5 Gy对肺转移GTV和PTV的影响。例如，在患有横纹肌肉瘤和化疗后放射影像学未完全缓解的肺转移的儿童中，患者将分10次接受15 Gy的WLRT，然后分5次接受30 Gy照射转移部位GTV，再分5次25 Gy照射转移部位PTV。
表2在先前和正在进行的前瞻性研究中使用的5次SBRT处方剂量。
尽管前面提到的Timmerman指南或美国医学物理学家协会SBRT任务小组101报告可能是一个有用的起点，但目前尚不清楚如何为儿童修改正常组织约束，甚至是否有必要进行修改。最初的系列研究中，18岁以下的患者或同时接受化疗的患者正常组织耐受性降低10% ；其他系列建议化疗应持续2周。在考虑对已接受大量预处理或同步接受治疗的患者进行SBRT时，多学科讨论和仔细的质量保证是至关重要的。
对于SBRT靶体积，没有标准的轮廓方法。具体来说，考虑到靶点解剖位置的异质性和肿瘤类型的放射敏感性，关于是否需要临床靶体积（CTV）扩大没有明确的指南。对于化疗后的骨靶区，可考虑采用COG入路，其总靶体积等于化疗后体积加上化疗前骨异常，CTV为解剖受限的1 cm体积外扩（NCT02306161）。对于完整的骨转移，可以考虑国际共识性的成人非脊柱骨转移CTV指南，对于完整的脊柱转移，也可以考虑国际脊柱放射外科靶体积勾画指南。然而，年轻患者的靶体积可能很复杂，并且某些特征如硬膜外疾病、脊柱旁疾病、靶体积大和软组织疾病可能会使患者面临较高的失败风险，因为靶区勾画存在挑战。在可行的情况下，建议使用多种成像方式，如CT、代谢成像（PET）和MRI；图2提供了一个示例。如果可能的话，放射肿瘤学家应该注意避免在骨骼不成熟的儿童中使用骨骺生长板，尽管应该避免损害肿瘤的覆盖范围。
图2。 (A)复发性尤文氏肉瘤左侧髋臼骨转移的15岁女性。病灶分5次给予40 Gy；PTV显示为蓝色。通过融合PET (B)和MR （STIR序列，C）定位转移灶。
颅内立体定向RT
自20世纪50年代专用钴-60平台发明以来，已发表了大量关于成年患者良性/功能性疾病和恶性肿瘤的颅内SRS治疗的经验。与传统的手术治疗相比，放射外科治疗最初被认为具有同等或较高的疗效和更低的毒性。目前有几种技术平台可以进行颅内放射外科手术，包括固定头部框架和基于面罩的无框架技术，以提供单次或多次治疗。
鉴于广泛的证据支持成人颅内放射外科的有效性和安全性，在过去的几十年里，儿科患者群体对良性和恶性疾病的放射手术的使用越来越多。考虑到限制辐射野大小和脑实质剂量的愿望，颅内放射外科的潜在适应证、剂量学优势和后勤便利对儿科患者群体特别有吸引力。约束脑受照剂量可以降低晚期毒性的风险，如神经认知和神经激素损伤，以及继发性恶性肿瘤。放疗后继发肿瘤的风险很低，在成人中10年内估计为0.045%，尽管需要更长的随访时间和儿科特异性SRS风险数据。
大多数成人研究使用单次SRS治疗，尽管放射外科治疗更常用于最大直径超过3cm的较大原发肿瘤和转移性肿瘤。同样，大多数儿童数据来源于使用单次SRS治疗的研究。尽管这些数据在我们年轻患者的背景下是有限的，但最近一项关于儿科颅内放射外科的荟萃分析可能有助于指导儿科放射肿瘤学家在儿童中适当使用SRS治疗，并被用于国际立体定向放射外科学会（ISRS）实践指南。我们将概述儿童放射外科的适应证，包括恶性肿瘤、脑转移瘤和良性颅内病变，以及组织学特异性支持文献、肿瘤控制概率和毒性。
原发性恶性脑肿瘤
常见的儿科原发性颅内恶性脑肿瘤包括神经胶质瘤、髓母细胞瘤和室管膜瘤。这些肿瘤的最佳初始治疗需要多学科方法，通常需要最大限度地安全切除肿瘤，然后进行风险分层的常规放疗和全身治疗。常规分割放疗的靶区可能包括肿瘤瘤床（如胶质瘤或局部室管膜瘤）或整个颅脑脊髓轴（髓母细胞瘤）。治疗可以根据患者的年龄、疾病分期和分子病理学进行调整。
SRS治疗在儿科原发性脑肿瘤先期治疗中的作用尚未得到很好的研究。在初始大野放疗的情况下（例如，高风险髓母细胞瘤的CSI，或颅内生殖细胞瘤的全脑室放疗），后续的增强放疗是否可以与SRS治疗一起进行，而不是常规的分次放疗，这是一个开放性的问题。这类似于成人脑转移瘤的全脑放疗后应用SRS治疗，或非典型脑膜瘤的初始大野放疗后对总体疾病进行SRS治疗。然而，在前期应用SRS增强之前，需要不同颅内组织学的前瞻性安全性和有效性数据。
虽然SRS治疗不作为初始疾病管理的一部分常规使用，但它越来越多地用于复发或难治性环境。这种实践模式反映了成人肿瘤医疗中SBRT治疗和SRS治疗的增加。大多数患有这些原发性恶性肿瘤的儿童患者已经接受了常规的分次放疗。即使是接受有限野部分脑放射治疗的患者，治疗也可能包括大量正常脑实质，而附近有危及器官，如脑干、视神经、垂体或耳蜗，可能已经接受了常规接受的器官限度的辐射剂量。因此，为复发性疾病提供高度适形放射外科的技术能力为这一预先治疗的患者群体提供了潜在的治疗和剂量学优势。放射外科相关的毒性风险取决于先前的治疗，并可能随着特定的同时或既往的全身治疗或既往的常规放疗而增加。对小儿胶质瘤复发时使用SRS治疗的局部控制率已有报道。
图3 (A) 14岁女性，影像学明确放射诱导脑膜瘤，接受单次放射手外科治疗。放射外科使用钴-60平台和可重新定位的面罩固定。按50%等剂量线照射13 Gy。橙色线为GTV，红色线为0.5mm PTV外扩，黄色线为13 Gy等剂量线，绿色线为8 Gy等剂量线。(B)该患者在放射外科治疗前11年曾因第四脑室复发性脉络膜丛乳头状瘤（33次59.4 Gy）分次照射IMRT治疗。辐射诱发的脑膜瘤区域受照在10-20 Gy之间。
毛细胞星形细胞瘤是一种具有较长SRS治疗历史的肿瘤类型。虽然数据主要是由单中心的回顾性回顾，但多个系列报道了10至15年的随访和良好的局部控制。（76-78）毛细胞星形细胞瘤可以通过单纯的全切除治愈。然而，在复发或不可切除疾病的情况下，患者通常采用常规放射治疗，导致长期PFS率大于70%。（79,80）有报道称，儿童毛细胞星形细胞瘤患者的SRS治疗结果显示，10 - 12年的PFS为77 - 96%。一项研究报道，当患者在<18岁时接受治疗，肿瘤小于4.5cc，并且之前没有接受过放疗或化疗时，毛细胞星形细胞瘤放疗后的PFS得到改善。然而，需要指出的是，这些数据缺乏分子注释。与放射外科相比，常规的分割放疗仍然是更传统地接受的治疗难以全身治疗的儿科低级别胶质瘤（包括毛细胞星形细胞瘤）的方法。然而，ISRS实践指南建议，当不适合分次放疗时，可以考虑SRS治疗。考虑到该疾病实体患者的良好局部控制和长期生存，SRS更好的脑保护可能是权衡RT选择的重要考虑因素。
动静脉畸形（AVMs）是放射外科手术的另一个适应证，可能是先天性的或散发性的。自发性出血的风险对儿童来说尤为重要，因为儿童的自然预期寿命较长，随着时间的推移，最终出血的风险也很高（每年出血的风险高达4%，其中四分之一的出血是致命的）。放射手术，可以单次进行，也可以对较大的病变分阶段进行。可以提供一种替代侵袭性干预，如血管内栓塞或手术切除。SRS治疗是一种重要的治疗选择，有时是唯一可行的治疗选择，对于大的、深部或在明显位置的病变（图4）。体积分期SRS治疗涉及在几个月内治疗大的AVM靶区的不同部分，而剂量分期SRS治疗则以较低剂量治疗整个AVM，持续时间长达四年。然而，对于接受SRS治疗的AVM患儿来说，对整个病变的单次治疗是最常见的方法。
图4 。13岁男性，左侧深部动静脉畸形位于运动皮层附近。病变采用钴-60平台框架固定治疗。处方为15Gy,按50%等剂量线（黄线）。8Gy等剂量线用绿色表示。
有许多研究评估了儿童动静脉畸形的放射外科治疗，其中49份报告有回顾性数据。综合来看，SRS治疗儿童动静脉畸形后的闭塞率为65% （95% CI, 60-69）。完整病变的SRS治疗后脑出血的年发病率为0.8%，先前破裂的AVM的为1.6%。较高的边缘剂量（88）可能与较高的AVM闭塞率相关，尽管SRS剂量可能与病变大小呈负相关，因此混淆了与闭塞的关联。SRS治疗后放射性改变（或水肿）很常见，在大约四分之一的患者中作为放射影像学发现发生，但仅在7.8%的患者中出现症状。治疗后囊肿形成罕见（2%）。研究报告SRS治疗后永久性神经功能障碍的风险低于3%，小靶区患者的预后得到改善。因此，ISRS指南建议放射外科应被视为儿童AVMs的标准选择。
儿科SRS治疗的计划考虑
儿科放射外科可使用为SRS提供的直线加速器或专用放射外科平台进行。对于肿瘤适应证，使用一个允许使用可重新定位的热塑性面罩的平台而不是侵袭性Leksell框架，以减少麻醉的需要，关注框架固定和骨未成熟颅骨的针穿刺，并最大限度地提高患者的舒适度。然而，对于放射外科治疗良性动静脉畸形，放置框架是首选，以尽量减少对正常脑组织的剂量。
没有已知的儿科数据评估在面罩治疗的情况下，SRS治疗的GTV到计划靶体积（PTV）的适当扩大。成人数据的外推是合理的，目的是使用较小的边际以尽量减少脱靶剂量。例如，成人数据表明，在具有实时高清运动管理（HDMM）系统的钴-60放射外科平台中，PTV为1mm（径向）和1.5 mm（上下）外扩是合适的。其他机构使用更小、均匀的1mm PTV边缘外扩，而额外的数据表明几何0.5 mm PTV外扩可能足以维持肿瘤覆盖。在缺乏儿科特异性数据的情况下，在接受清醒SRS治疗的儿童中，仔细的图像引导、严密的HDMM设置和使用尽可能小的PTV （0.5 mm外扩）是合理的（图3），这取决于当地设备的可用性和机构治疗方案。
儿科的单次SRS剂量取决于特定的组织学，良性肿瘤的剂量范围为12-24 Gy，恶性病变的剂量范围为15-24 Gy ， AVM的剂量范围为15-25 Gy。
结论及未来发展方向
立体定向放疗是一种成熟的治疗成人颅外转移、脑转移和颅内肿瘤的方法。来自成人数据的证据可以指导儿童的治疗，尽管针对儿科患者的高质量数据仍然有限。因此，儿科放射肿瘤学家只能采用非随机前瞻性研究、回顾性队列数据或临床实践指南和专家意见来指导治疗。尽管如此，立体定向治疗技术相对于常规放疗的剂量学优势在年轻患者的治疗中尤其具有吸引力，因为目前的主要目标是最大化肿瘤剂量和最小化急性和晚期毒性。未来的工作应该集中在a)汇集多个医疗机构的数据，以提高儿科立体定向RT数据的普遍性；b)前瞻性评价立体定向放疗，严格收集局部控制、边院复发和远期失效的数据。利用数字化放疗数据的前瞻性登记可以为评估在不同医疗机构、不同医疗环境中接受治疗的儿童的SBRT和SRS提供机会。我们热切期待近期完成和正在进行的COG研究和其他国际合作组织提供的SBRT特异性数据。