《Int J Radiat Oncol Biol Phys》 2025 年5月9日在线发表Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta,的Laura Fariselli , Stefania Bianchi Marzoli , Sara Morlino,等撰写的《视神经鞘脑膜瘤的大分割放射外科（25 Gy/分5次）：一项探索性2期前瞻性试验的结果，Hypofractionated radiosurgery (25 Gy/5 fractions) for optic nerve sheath meningiomas: results from an exploratory phase 2 prospective trial》（doi: 10.1016/j.ijrobp.2025.04.038. ）。
背景：
视神经鞘脑膜瘤（Optic nerve sheath meningiomas，ONSMs）的传统治疗方案包括观察、手术和放疗；然而，到目前为止，这些都没有成为最终的治疗选择。在保留视觉功能和局部肿瘤控制方面，大分割放射外科应用的初步结果是很有希望的。
视神经鞘脑膜瘤是一种罕见的中枢神经系统良性肿瘤。这些肿瘤大多起源于颅内并延伸到眼眶，而只有10%是原发于眼眶。虽然ONSMs的生长通常是缓慢的，但它们的位置至关重要，因为它们直接影响前部视通路。与这些与肿瘤相关的发病率是显著的，因为进行性压迫枢轴血管导致视神经功能障碍和不可逆的视力丧失。ONSMs的自然病程特点是受累眼的渐进无痛性视力丧失。慢性水肿可能与后部ONSMs有关，与视周蛛网膜下腔的扩张有关。尽管并非总是存在，视力丧失、视神经萎缩和视网膜-脉络膜静脉吻合支（译者注：指视网膜静脉与脉络膜静脉之间形成的旁路血管通道，这些通道在视网膜静脉阻塞或其他病理情况下起到代偿作用。这些吻合支通常位于视神经乳头（optic nerve head）附近，通过视网膜色素上皮层或Bruch膜末端延伸，形成连续的血管网络）[ The triad of visual loss, optic atrophy, and retinal-choroidal venous collaterals]（RCVC）三联征被认为是ONSMs的特征。
ONSMs的典型影像学表现为视神经周围脑膜管状扩张，62%的患者可见。在磁共振成像（MRI）轴位序列上，特征性的“（视神经）轨道征（tram-track）”标志有助于准确诊断。这个征象对应于外部增强的ONSM环绕内部非增强的视神经。对ONSM的误诊并不罕见，可能导致治疗延误，导致预后不佳。事实上，超过70%的ONSMs病例被临床误诊或延误。ONSMs最常见的误诊是视神经炎（48%），其次是神经放射影像学错误（即缺乏专门的眼眶研究或未能识别疾病相关体征），这通常归因于缺乏与该病罕见性相关的经验。自然史研究表明，大多数患者的视力随着时间的推移而逐渐下降，尽管有些患者的视力可以保持多年。鉴于此，关于治疗选择，对于视觉功能完好或稳定的病例，观察可能是一种建议的管理方法。神经眼科医生应密切监测这些患者的严格检查，包括连续视野和光学相干断层扫描（OCT）。可以进行减压手术；然而，它有很高的与手术相关视力丧失的风险，估计为23%。目前，在进行性视力丧失或局部进行性疾病的病例中，已提供常规分次（45-54 Gy总剂量）的调强放射治疗（IMRT） 。在传统的分割放射治疗中，视神经毒性归因于与缺血相关的血管损伤，这可能导致视神经萎缩。此外，神经元元件损伤和/或脱髓鞘也可能在辐射诱导的视神经病变（RION）中起作用。随着放射外科治疗（RS）和最近的多阶段放射外科治疗（mRS）的出现，也称为大分割放射外科治疗（sub -RS），已经实施了不同的放疗计划来解决对RION风险的担忧。结果非常有希望，几乎90%的ONSMs在不同的研究系列中被报道得到肿瘤控制。在神经毒性方面，平均值为7% 。然而，10年以上的长期随访直到现在才得以实现。
我们之前发表的用大分割RS治疗ONSM的经验也很有希望，几乎100%的局部控制和低神经毒性发生率。基于这些发现，我们决定启动一项探索性试验，以评估特定低剂量RS计划的安全性和有效性：分5次25 Gy。对于这种低反应组织（α/β比值从3.7到3.8 Gy），该方案对应的生物效应剂量（BED）约为61 Gy 。
目的：
通过探索性试验，评价大分割放射外科（5次25 Gy）治疗ONCMs的安全性和有效性。
方法：
2011年5月至2019年5月，连续招募50例ONSMs患者，并使用无框架射波刀系统进行放射外科治疗。患者中位年龄为49岁（19-78岁）。所有患者均采用大分割放射外科治疗，每次受照5 Gy，分5次，总剂量为25 Gy，按75%至85%等剂量线处方。通过视力和视野检查评估患者的视觉功能，并通过肿瘤体积测量评估局部控制。
研究设计
目前的研究是一项探索性的单臂前瞻性试验，研究对象是接受大分割RS治疗的ONSMs患者。主要目的是评估每日连续5次提供25 Gy的大分割RS计划是否在肿瘤控制方面达到低毒性率和有效性。
道德伦理
该研究于2011年4月20日获得了我们的机构伦理审查委员会（IRB）的批准（编号201/2011），并遵循赫尔辛基宣言和《涉及人体受试者的医学研究法案》中概述的原则。该研究方案先前发表在ClinicalTrials.gov （NCT02594709）上。所有入组的患者都被充分告知试验的影响，并在参与前提供了签署的知情同意书。
招募（纳入和排除标准）
研究纳入标准为：年龄≥18岁，影像学确诊为良性视神经鞘脑膜瘤，Karnofsky Performance Status (KPS)≥70，（颅II）视神经损伤加重（功能性或形态学），并签署知情同意。
具体而言，在视神经损伤的情况下，评估视力（VA）和视野（VF）。通过光学相干断层扫描（OCT）检测到的神经形态学变化，如神经厚度的增加或减少，由经验丰富的神经眼科医生评估为病理。这些变化被认为与临界VA和VF值有关。排除标准包括：对放射对比剂过敏、妊娠、累及双侧的脑膜瘤或视交叉。
主要终点。
该研究的主要终点是通过不良事件（AE）的频率来评估大分割RS的安全性。AE定义为在大分割RS治疗后出现任何新的神经或视力障碍，或任何先前缺陷的恶化。这些事件是根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0版（CTCAEv4.0） 16定义的，记录了所有类型的神经和眼部症状。计划接受大分割RS的患者以意向治疗（ITT）为基础入组。
次要终点。
研究的次要终点是评估局部肿瘤控制（LC）。
治疗前的评估。
ONSMs的诊断一直是通过专门的MRI获得的，由训练有素的神经眼科医生报告的受压迫性视神经病变的临床特征支持。从神经放射影像学的角度来看，特征性的轨道征表现或存在的视神经占位性病变，并伴有脑膜瘤的放射影像学特征，以及鞘钙化（如果存在），通常支持诊断。
从临床角度来看，对类固醇治疗缺乏反应，对比增强没有随时间变化，有助于排除其他可能的诊断，如炎症性疾病、淋巴瘤或肉芽肿状况。治疗前评估包括病史记录和全面的神经和神经眼科检查。用Snellen表测定最佳矫正视力。用标准30-2汉弗莱自动视距仪（HVF）检查视野。OCT推荐但非强制性。记录以下数据：最佳矫正视力（VA），视野平均偏差（VFMD） ，视神经（ON）水肿、苍白和存在的RCVC，存在的眼球突出，以及任何其他颅神经障碍的证据。作为神经系统检查的一部分，记录了神经功能，并根据CTCAEv4.0量表对AE进行评分。影像学方面，需要钆剂增强薄层（1 -1.25 mm）脑MRI。特别是，T1加权体积对比后序列，以及对比后脂肪饱和度，总是强制性的。
然后根据Schick分类对脑膜瘤进行分类和记录。具体来说，当单纯眶内肿瘤时，脑膜瘤被定义为I型(更准确地说，Ia型包括典型的轨道征肿瘤；Ib包括视神经周围的大的球状肿块；Ic包括在视神经上的外生性肿瘤)。II型包括通过视神经管或眶上裂扩展的眶内ONSMs (IIa型：通过视神经管生长的眶内肿瘤；IIb：眶尖、眶上裂或海绵窦肿瘤)。最后，III型包括眼眶内病变并广泛累及颅内肿瘤。IIIa型指眼眶内脑膜瘤，其颅内延伸至交叉，IIIb型包括病变不仅延伸至视交叉，还累及对侧视神经和蝶骨平面（补充图A）。
随访评估和变量定义
临床和放射影像学随访评估在大分割RS后4个月进行，在头2年每6个月进行一次评估，之后每年进行一次评估。在每次随访时进行临床和神经眼科检查（见上文）。
视觉的毒性。
急性毒性定义为在大分割RS后4个月内发生的不良反应，而长期毒性定义为在大分割RS后至少4个月内发生的不良反应。视敏度（VA）是一个连续的定量变量，由斯奈伦表上的最佳表现决定。正常视敏度为1.0，无光感（NPL）为0.0。0.1 （Snellen图上的一条线）的差异被定义为VA的临床相关变化。VA也根据CTCAEv4.0视神经障碍标准进行分类，通过向更高或更低的分类转移来表明VA的改善或下降。视野（VF）是一个连续的定量变量，由平均偏差（VFMD）值描述，它是整个视野的视觉平均损失的汇总度量。随访时VFMD值小于基线值被认为是改善，而负值更大则被认为是恶化。在以下时间点分析VFMD值：基线、大分割RS治疗后4、12和36个月，以及最后一次随访。
肿瘤的控制。
局部控制（LC）通过治疗病变的体积分析来评估。在1毫米T1增强MRI上描绘体积。LC定义如下：完全缓解（complete response， CR）指病变消失；部分缓解（PR）为肿瘤体积缩小≥20%；PTV外（边缘）肿瘤体积增大或PTV内（野内）增大≥20%为进行性疾病；病变稳定（SD）无变化。LC必须至少连续两次磁共振确认。为了便于分析，我们将LC归为一个二元变量，其中0代表“病变体积消失、减少或不变”，1代表“病变增大”。
放射外科计划和治疗。
所有患者在我们的研究所使用射波刀（美国加州Accuray, Sunnyvale， ）进行了大分割RS治疗。射波刀是一种无框架的放射外科系统，它使用机械臂和x射线引导来高精度地靶向肿瘤。对于颅内目标，连续放射影像成像实时跟踪肿瘤的位置，无需侵袭性固定即可实现亚毫米级精度。此外，该系统的非等中心几何结构使复杂形状病变的治疗变得更加容易。事实上，射波刀利用各种非共面角度的射束来靶向肿瘤。这些射束不会汇聚在一个单一的中心点（等中心），而是在三维肿瘤体积内的多个点相交。根据目标的形状、大小和位置动态选择多种射束路径，允许从数百个不同位置更灵活地进行辐射输送。逆向计划算法同时调整权重、射束数和角度等参数，以满足预定义的约束条件。这种非等中心方法在塑造不规则形状目标周围的剂量分布方面表现出色，特别是当接近关键结构或需要剂量节约时。有关技术和技术的细节以前已发表。虽然该系统只跟踪颅骨运动，但没有使用任何形式的眼睛固定。利用T1加权对比增强序列和脂肪饱和图像，在高分辨率（1-1.25 mm）对比增强CT和高分辨率MRI （1 mm）上描绘目标。根据这些图像作为对比增强区域确定总肿瘤体积（GTV）。临床靶体积（CTV）或计划靶体积（PTV）没有增加边缘外扩。因此，我们的PTV与GTV相对应。所有解剖结构均勾画为危及器官（OARs），包括视神经、脑、脑干、视网膜、眼球、晶状体、视交叉、泪腺、耳蜗、听神经和皮肤。根据我们之前发表的关于ONSMs的大分割RS的经验，在本方案中应用了25 Gy /分 5次的时间表。该剂量为80%±5%等剂量线，包括95%的PTV。视交叉和视网膜接受的最大点剂量为25 Gy。根据转诊医生的选择，考虑处方剂量的变化，偏差较小，包括4次20 Gy。使用图像引导的实时跟踪系统验证了治疗设置。根据我们的方案，从治疗的第一天起给予预防性地塞米松（2-4 mg口服）。在整个治疗期间维持每日剂量，然后在治疗结束前的3周内逐渐减少剂量。H2受体拮抗剂与地塞米松联合使用。
数据收集。
根据通用数据保护条例（GDPR）指导方针，每位患者都有一个识别号码，以确保临床试验过程中的隐私。临床、神经学和放射影像学数据记录在病例报告表（CRF）上，并按照良好临床实践指南（GCP）在基线和每次计划随访时输入电子数据库。
统计分析。
鉴于该疾病和AE的罕见性，我们进行了探索性研究。连续变量以均数±标准差（SD）或中位数（Q1-Q3、IQR或绝对范围）报告，分类变量以数量（百分比）报告。采用Wilcoxon配对带符号秩检验评估随访时间点对间的变化。Skillings Mack检验（即，在缺少数据时进行重复测量的非参数检验）用于评估多个随访时间点的总体变化。使用Spearman相关系数研究最后一次随访时基线结局（即VFMD和VA）变化与连续变量（即新适性指数NCI、均匀性指数HI、最大剂量）之间的关系。此外，根据需要，使用Wilcoxon秩和检验或Kruskal-Wallis检验，研究结果变化与分类变量（视盘水肿、苍白、Schick分类、受累神经部分、神经放射学特征）之间的关系。多重比较采用Bonferroni-Holm方法进行校正。P < 0.05认为差异有统计学意义。
所有分析均使用STATA统计软件，版本16进行。(StataCorp。2019. Stata统计软件：第16版。德克萨斯州大学城：StataCorp LLC)。
结果：
中位随访6年（IQR 4.7-9.7年）。所有患者对治疗的耐受性都很好，只有4例（8%）出现视力下降。没有观察到其他急性或晚期辐射引起的毒性。未见视网膜病变。无患者视野功能恶化。MRI随访未见ONSMs进展。
治疗前患者特征。
患者人口学和治疗前评估数据见表1和补充表a。
表1。治疗前患者特征。
2011年5月至2019年5月，连续入组50例患者。在分析时（2023年5月），所有50例患者均可进行评估。根据Schick MRI分类，本系列脑膜瘤的位置如下：I级21例，II级15例，III级14例（补充图A）。中位肿瘤体积为1.79 cc（范围0.49 - 16.42 cc）。40例（80%）患者肿瘤呈线性“轨道征”特征，10例（20%）患者肿瘤呈球状。29例（58%）患者脑膜瘤沿整个神经延伸，19例（38%）患者脑膜瘤沿三分之二神经延伸，2例（4%）患者脑膜瘤沿三分之一神经延伸。患侧最佳矫正VA中位数为3/10 （IQR 0-9）。根据CTCAEv4.0, 29例（58%）患者的VA损失为严重（3-4级），7例（14%）患者为中度（2级），14例（28%）患者为低（1级）。47例患者的HVF自动结果被评估，中位VFMD为-22.28 (IQR从-29.67到-9.86)dB。在本系列的患者中，没有人表现出正常的视功能，考虑到VA和/或VF。视盘水肿17例（34%），苍白34例（68%），RCVC 6例（12%）。17例（34%）患者出现突出眼。1级白内障7例（14%）。
治疗参数。
47例（94%）患者的处方剂量为25 Gy，分5次给量。1例患者接受了5次22.5 Gy的治疗，2例患者接受了4次20 Gy的治疗，根据转诊医生的决定，治疗方案偏差较小。靶体积中位数为1.79 cc（范围0.49 - 16.42 cc），与肿瘤的平均体积相对应。处方等剂量平均为82±2.5%。PTV最大剂量中位数为30.5 Gy （IQR 29.8_31.2Gy）。均质性指数（HI）中位数为1.2（范围1.1-1.3），NCI中位数为1.4（范围1.15-1.67）。视交叉最大中位点剂量为17 Gy (IQR 7.4 ~ 22.5 Gy)，视交叉平均中位点剂量为4.4 Gy （IQR 2.8 ~ 5.9 Gy）。视网膜最大中位点剂量为18.6 Gy (IQR 9 ~ 23.1 Gy)，视网膜平均中位剂量为6.2 Gy （IQR 4.3 ~ 8.7 Gy）。对同侧视神经的最大中位剂量为29.4 Gy (IQR 27.3 ~ 30.4Gy)，同侧视神经受照的平均中位剂量为24.7 Gy （IQR 19.4 ~ 26.9Gy）。主要剂量学数据见表2。
表2。剂量的目标和相关器官的风险。
图1。临床病例：3个轴位像为治疗方案，左侧为剂量分布和DVH（剂量-体积直方图）；右边是治疗前和治疗后5年的视野。
图2。四个时间点的视野平均偏差（VFMD）变化：T0=基线；T1 = 4个月;T2 = 12个月;T3 = 36个月。时间点间的两两比较采用配对样本的Wilcoxon检验。星号表示采用Bonferroni-Holm方法进行多重比较调整后结果具有统计学意义：**0.001<p<0.01；* * * 0.0001 < p < 0.001;* * * * p < 0.0001。治疗后，该图显示VFMD随时间的改善，在T0和T1之间更为明显。
治疗后评估。
中位随访时间为74.5个月（IQR为56 ~ 116个月）。视力和视野结果。治疗后4个月内，3例（6%）患者治疗前VA恶化，从CTCAE“视神经障碍”3级降至4级。此外，1名患者（2%）在10年后从1级恶化到2级。在所有这些患者中，所有后续随访均证实病情恶化。在最后一次随访中，30例（60%）患者的VA保持稳定，16例（32%）患者的VA改善。当使用Snellen图分析VA数据时，23例患者（46%）表现出改善(基线和最后一次随访之间的中位差为0.0 [IQR: 0.0至0.3],p < 0.001；表3)。无患者出现大分割RS后VF恶化。事实上，在基线和最后一次随访之间观察到VFMD值的显著改善（中位差为5.5 [IQR: 0.5至13.8],p < 0.001，表3）。VMFD值在四个时间点上差异显著（Skillings-Mack检验p < 0.001），自第一次随访以来改善明显(图2；补充表B)。
表3。视觉功能评价的神经眼科检查参数
预后因素。
视盘水肿、苍白的发生，以及Schick分类、受损伤神经的部分、神经放射学特征（位置和肿瘤形状）、剂量学数据（NCI、HI、最大剂量）在随访中对VA和VFMD的结果没有影响（补充表C和D）。
其他眼底和眼科检查结果。
随访期间视盘水肿2例（4%），视盘苍白43例（86%），RCVC 5例（10%）（表4）。17例患者中有1例眼球突出症得到改善。随访期间未见视网膜病变。新发白内障12例（24%）。
表4。治疗前后“眼底”特征。
其他毒性。
4例（8%）患者发生与大分割RS无关的不良事件（1-2级）（补充表E）。
肿瘤的控制。
随访期间未见病变进展。一名患者表现出部分反应。
讨论
尽管它们的本质是良性的，生长缓慢，但正如最近的文献所表明的那样，视觉功能的保存是一个重要的问题，这表明某种形式的治疗最终可能成为ONSM的必要条件。事实上，随着时间的推移，“等待观察”的方法似乎会损害视觉功能。虽然以减压为目的的手术切除历来被认为是首选治疗方法，但许多出版物现在报道了与手术相关的视神经通路高损伤率，质疑这种积极方法作为标准治疗方法的使用。在放疗的背景下，采用标准分割（45-54 Gy， 25-30分）的IMRT已证明有效的肿瘤局部控制（88-93%），毒性低（7-14%）。
在视力保护方面，传统分割放疗是否优于放射外科仍是一个悬而未决的问题。在最近的一项系统综述中，de Melo等强调了3D适形放疗（3CRT）的并发症发生率高于更适形的技术，包括立体定向分割放疗、立体定向放射外科、IMRT和质子束治疗（PBT）。作者认为，这可能是由于更先进的技术允许减少治疗边缘外扩。他们的研究还表明，出于同样的原因，放射手术的毒性可能更低，尽管相关研究数量少，难以进行直接比较。另一方面，Vaishnav等在最近的另一篇系统综述中，并没有发现两种技术在局部控制或视觉功能方面的显著差异。然而，值得注意的是，这两项放射外科研究报告的视网膜病变发生率低于一般平均水平。在2013年的一项研究中，Zach等检查了标准立体定向放疗与大分割放疗治疗前视通路脑膜瘤的神经眼科结果。他们认为传统的分割可能比放射外科更有优势，特别是对于ONSM。然而，他们研究中的统计数据并没有为这一结论提供显著的支持。
我们的初步经验表明，对ONSM使用大分割RS既安全又有效。根据我们之前的经验，在疗效（100%肿瘤控制）和安全性方面都显示出优异的结果，这项探索性研究具有中等长期随访，支持正如其他作者所建议的，决定不扩大GTV，以尽量减少毒性风险。另一方面，Mesny等在2012年注意到视神经的潜在运动，但得出结论，这些运动似乎不会影响放射治疗的有效性。
在目前的探索性试验中，中位随访6年后，92%的治疗患者视觉功能稳定或改善，最后随访时局部肿瘤控制率接近100%。此外，没有观察到明显的长期毒性，特别是没有治疗相关的视网膜病变。这些结果与目前放疗文献报道的结果相当，甚至更好。32%的患者视力改善，60%的患者保持视力。仅4例患者出现恶化，其中3例基线时为3级（CTCAEv4.0），平均4个月后出现进行性恶化。值得注意的是，视敏度并不是大分割RS可以改善的唯一因素。事实上，治疗后视野也发生了变化，随访期间VFMD明显改善，表明RION的风险较低。在大多数患者中，VFMD值的改善在大分割RS后早期开始，在随访4个月时变得明显，并在最后一次随访时与基线相比保持稳定。同样值得注意的是，无论视力结果如何，视野的任何改善对患者的功能都具有重要意义。此外，13%接受标准放射治疗的人群中出现的晚期并发症视网膜病变在随访期间未被观察到，这支持了使用大分割RS（射波刀技术）的OARs的最佳剂量分布，并提供了所采用剂量方案安全性的早期证据。在ONSMs中，眼底检查可显示视神经水肿和苍白。尽管根据一些作者的研究，这些发现与病情恶化有关，但在我们目前的研究中，没有观察到神经眼科体征与视力变化之间的显著关系。此外，肿瘤的体积分析显示，在放射影像学随访期间，体积测量没有明显变化。这一结果证实了先前的报道：虽然位于大脑其他部位的脑膜瘤通常在很大比例的病例中表现出体积减少，但ONSM的行为似乎明显不同，观察到的变化百分比非常低。另一方面，从视力和视野的角度来看，病变的稳定似乎可以防止视力的恶化。所提倡的肿瘤代谢活性降低的机制可能更能解释大分割RS后视力的改善，而不是神经压迫的减少。
研究的局限性。
由于ONSM的罕见性，在不同的放疗模式之间进行随机比较是具有挑战性的。因此，我们的研究仅仅是一个描述性的分析。本研究的第二个局限性是我们的研究系列中不良事件的发生率较低，这就排除了对这些事件的易感因素的任何分析。最后，应该考虑的是，小样本量和最后随访期间的相对变异性可能会限制视觉结果测量在不同时间点上观察到的变化的可靠性，并降低检测显著效果的统计能力。
结论：
在本探索性试验中，大分割放射外科（25Gy/5）治疗ONSMs在视觉功能和生长控制方面是安全有效的，可以在未来的多中心研究中进行长期随访。
中位随访时间为6年，在局部控制、视力改善/维持和低毒性方面的早期结果证实了在这项探索性试验中使用这种大分割方案进行放射外科治疗ONSMs。正如最近提出的治疗大的/重要位置脑膜瘤，在这项探索性研究中，5次25 Gy的剂量可能对视神经是安全的。因此，考虑到准确诊断和临床随访的复杂性，多学科方法对于管理ONSMs至关重要，这一点值得注意。
为了更好地确定传统分次IMRT和大分割放射外科治疗之间的最佳治疗策略，有必要进行随机试验。然而，鉴于该病的罕见性，应考虑开展多中心、可能是国际性的研究调查。