肠道癌筛查与监测：从粪便到血液，生物标志物有哪些新进展？

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结直肠癌（CRC）是全球高发的恶性肿瘤，发病率和死亡率随生活方式西化、人口老龄化及肥胖率上升而增加。

早期发现和治疗对改善预后至关重要，因为早期病变（如进展期腺瘤，AA）可通过筛查和干预被阻止，预防其进展为侵袭性癌症。然而，当前筛查策略面临患者依从性差、敏感性和特异性不足，以及对早期病变检测能力有限等挑战。

近年来，生物标志物研究在非侵入性筛查和疾病监测方面取得进展。尽管粪便免疫化学检测（FIT）因低成本和高依从性被广泛应用，但其对AA的检测能力有限。研究者通过结合其他生物标志物，开发出多靶点检测方法，如多靶点粪便DNA检测（mt-sDNA）和多靶点粪便RNA检测（mt-sRNA），显著提高了检测敏感性。

同时，血液标志物研究也取得突破，循环肿瘤DNA（ctDNA）检测可实现早期发现和术后监测，并指导化疗决策。但当前检测方法仍面临特异性不足、成本高和技术障碍等问题，限制了其临床应用。

Molecular Cancer杂志发表了综述文章：“Stool and blood biomarkers for colorectal cancer management: an update on screening and disease monitoring”，总结了结直肠癌筛查和监测中生物标志物的最新进展，重点探讨了粪便和血液标志物在早期发现、术后监测及个性化治疗中的应用潜力和挑战，强调了优化检测技术和降低成本对未来临床应用的重要性。

可用的筛查方法（A）及其分子基础（B）

从FIT到多靶点检测

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FIT因其低成本和高依从性被广泛应用，但对进展期腺瘤（AA）的敏感性较低。为弥补这一不足，研究者将FIT与其他生物标志物结合，开发出多靶点粪便检测方法。

例如，Cologuard多靶点粪便DNA检测（mt-sDNA）整合了KRAS基因突变和BMP3、NDRG4基因的甲基化状态，显著提高了CRC和AA的检测敏感性（分别为93.9%和43.4%），但特异性（90.6%）低于FIT（94.8%），且需更大粪便样本量，可能影响患者依从性。

此外，ColoSense多靶点粪便RNA检测（mt-sRNA）结合FIT和8种mRNA标志物，进一步提升了AA（45.9%）和CRC（94%）的检测敏感性，但特异性仍低于FIT，且成本较高，限制了其在大规模筛查中的应用。尽管如此，粪便标志物检测在结直肠癌筛查中具有重要价值，未来仍需优化以提高特异性和患者依从性。

ctDNA与多组学检测

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随着液体活检技术的发展，血液标志物检测在结直肠癌筛查和监测中的应用受到关注。其中，ctDNA检测通过分析血液中的肿瘤来源DNA片段，可在影像学检查之前发现肿瘤复发，并通过检测微小残留病（MRD）指导术后化疗决策。

研究显示，术后ctDNA阳性患者的复发风险显著高于阴性患者，且接受辅助化疗后无复发生存率显著提高。这表明ctDNA检测不仅能预测复发，还可作为治疗反应的替代终点，优化临床试验设计并降低成本。

此外，Guardant Health的Shield检测将CRC检测敏感性提高到83.1%，但对AA的检测敏感性仅为13.2%。

Freenome的多组学检测结合了RNA、DNA和蛋白质分析，但在AA检测中的表现仍需改进。这些研究表明，尽管血液标志物检测在CRC筛查和监测中具有巨大潜力，但其对AA的检测敏感性仍需进一步提高，以满足临床需求。

评估微小残留病（MRD）以补充临床管理的机会

ctDNA检测在术后监测与治疗决策中的应用

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ctDNA检测在结直肠癌术后监测和治疗决策中的应用是本文的重点之一。通过检测术后血液中的ctDNA，医生可以更精准地判断患者是否需要辅助化疗，从而实现个性化治疗。

例如，CIRCULATE-Japan研究显示，术后4周ctDNA阳性患者的复发风险显著高于阴性患者，且ctDNA阳性患者接受化疗后，无复发生存率显著提高。

此外，研究还发现，术后ctDNA阳性患者在化疗后的ctDNA清除率与无复发生存率密切相关，这表明ctDNA检测不仅可以用于预测复发，还可以用于监测治疗反应，从而指导后续治疗决策。

然而，ctDNA检测在临床应用中仍面临一些挑战，如检测成本高、样本量需求大以及对AA检测敏感性不足等问题。未来的研究需要进一步优化ctDNA检测技术，提高其对AA的检测敏感性，并降低检测成本，以促进其在临床中的广泛应用。

多靶点检测的临床试验与未来方向

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BESPOKE试验是一项多中心、前瞻性的观察性研究，旨在评估多靶点检测技术对结直肠癌患者术后管理的影响。该研究显示，多靶点检测能够更早地识别复发风险，为患者提供更精准的治疗建议。

CIRCULATE-US试验和CIRCULATE-Germany/Austria试验也分别探讨了多靶点检测在术后监测中的应用。

然而，这些试验也揭示了多靶点检测在临床应用中的一些局限性，如检测成本高、样本量需求大以及对AA检测敏感性不足等问题。未来的研究需要进一步优化多靶点检测技术，促进其在临床中的广泛应用。

参考文献

Mannucci A, Goel A. Stool and blood biomarkers for colorectal cancer management: an update on screening and disease monitoring[J]. Mol Cancer, 2024, 23(1): 259. DOI: 10.1186/s12943-024-02174-w.

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编辑：耳东

二审：且行

三审：清扬

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