本期为大家带来中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）儿童血液与肿瘤诊疗中心赵贝贝主治医师的贝林妥欧单抗专题科普，一起学习吧~
儿童急性淋巴细胞白血病，值得努力
儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童最常见的恶性肿瘤疾病，2/3是该类型；ALL主要包括急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）和急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）；其中B-ALL约占ALL的80-90%。
特别想告诉大家的是，5年生存率，不是只能活5年！
从确诊那刻起，经过5年，孩子没有复发，就叫治愈了，所以5年生存率可以理解为考核的通过率。急性淋巴细胞白血病的5年生存率已经从1968年的10%，提升到了如今的90%，其实大家想想，是不是比中考和高考通过率还高？而且这是国内儿童白血病的疗效，我们并不比国外差！但是，一个事实也得接受，仍有10%~15%的患儿表现为复发/难治类型ALL。
很多很多的孩子是能治愈的，是能重新获得新生的。所以值得，要有信心。家长们，送大家一句话，但行好事，就是做好我们该干的事情，各司其职，莫问前程，往往结果还不错。
通常在我和家长第一次见面的时候，我总会说：第一，接受事实；第二，按照医生的安排抓紧完善相关检查；第三，祈祷孩子有个好的类型；第四，从一个慌张的家长，变成一个情绪稳定的家长。
儿童急性淋巴细胞白血病三大治疗手段
儿童急性淋巴细胞白血病的三大治疗手段是化疗（包括经典化疗药物+靶向药物），免疫治疗（CART/贝林妥欧单抗/奥加伊妥珠单抗等），造血干细胞移植。
通常情况下，初诊的患儿首选化疗，然而儿童复发难治性急性白血病的治疗极为困难，为了再次实现缓解，及尽早缓解，这个时候免疫治疗的地位就会提到主要的位置，即使要进行造血干细胞移植，也需要借助化疗药物、靶向药物和（或）免疫治疗进行治疗。甚至部分情况下，免疫治疗会提前至初诊治疗方案中。
当前，在儿童急性淋巴细胞白血病治疗方案中，常见的免疫治疗有CAR-T、贝林妥欧单抗、奥加伊妥珠单抗。其中，贝林妥欧单抗以安全、有效的优势，强势加入到一线治疗中。于是就有了如今急性淋巴细胞白血病方案的改变——初诊首选依旧是化疗开路，紧随其后的是免疫治疗贝林妥欧单抗开始深度清洁，以期减轻化疗副作用，提高疗效。
在复发/难治急性淋巴细胞白血病治疗中，除了贝林妥欧单抗，还有CAR-T、奥加伊妥珠单抗。所以现在的方案顺序已经不同以往，而是将免疫治疗恰到好处的安排在整个治疗中。
贝林妥欧单抗，“ALL”利给！
ALL三层含义，一是贝林妥欧单抗广泛用在急性淋巴细胞白血病中；二是，贝林妥欧单抗已强势加入一线治疗中，至此，贝林妥欧单抗治疗应用更全面，在整个治疗方案中也更全程普遍；三是，取其谐音，奥利给，确实贝林妥欧单抗的应用，给急性淋巴细胞白血病的治疗带来更多的惊喜，让我们拥有更多志在必得的信心！
贝林妥欧单抗一开始是用于治疗B细胞型的急性淋巴细胞白血病，随着不断拓展，也可以应用在有CD19靶点的混合细胞白血病或者伯基特淋巴瘤等疾病中。
作为靶向CD19和CD3的双特异性免疫治疗药物，通过激活患者体内T细胞来杀灭肿瘤细胞。2022年4月，贝林妥欧单抗适应症扩大到儿童R/R B-ALL患者，成为国内唯一获批用于儿童R/R-B-ALL患者的免疫治疗药物。
事实证明，第一个吃螃蟹的人，不等于就是小白鼠，所以大家也应理智认识临床试验，特别对于复发难治的患儿，临床试验，值得被知晓和参与。
贝林妥欧单抗已经上市快10年了，加上前期的临床试验，应用有10年以上。
2025年，以我中心牵头的CCCG2025急性淋巴细胞白血病方案中，贝林妥欧单抗已明确加入一线治疗中。贝林妥欧单抗开启了它的闪光时刻，它可以治疗MRD阳性ALL，用于儿童ALL的一线治疗，用于化疗不耐受患儿的替代治疗，用于桥接HSCT及预防HSCT后复发。
免疫治疗时代是否就在眼前，无论医生还是患儿家长，我们都需要做好调整。让经典方案可流传，也要让免疫治疗可以一路繁花，只为我们在儿童白血病的治愈率上勇攀高峰。奥利给！
贝林妥欧单抗是如何工作的？
下面这个图比较真实的模拟了工作的情况，B细胞表面有CD19可以和贝林妥欧单抗一端相连，T细胞上有CD3，和贝林妥欧单抗的另一段相连。
有个形象的比喻把贝林妥欧单抗叫双面胶。当贝林妥欧单抗连好了T细胞和肿瘤细胞，就可以产生溶解蛋白，释放炎性细胞因子，激活内源性T细胞，促进T细胞的增殖，导致CD19+细胞重新定向裂解。用过贝林妥欧单抗的家长，可能会觉得这些词都在检查单上见过，现在也可以理解为什么我们要做这些检查。
贝林妥欧单抗与CAR-T的区别
CAR-T的具体过程是从患者体内采集T细胞，通过基因改造变成CAR-T细胞，然后在体外实验室里养到足够的数量，再回输到体内，就能够精准识别并消灭肿瘤细胞了。但是，患者往往经历了很多次化疗，T细胞受损严重，会影响CAR-T治疗的效果。如果不能采集到足够的T细胞，或者没有等待时机的患者，就无法选择CAR-T治疗。而且CAR-T引起的细胞因子风暴也比较强烈。
因此，对于复发难治和MRD持续不转阴的患者、或者是化疗不耐受的患者，可以进行综合评估，看贝林妥欧单抗治疗是否会让患者从中获益。因为贝林妥欧单抗更容易获得，节省时间，就是给患者争取更多的时间。但需要注意的是，贝林妥欧单抗较CAR-T免疫治疗的持续性有限，缓解后需尽快桥接其他治疗，或者造血干细胞移植。
贝林妥欧单抗应用的时机是什么？
贝林妥欧单抗应用的场景包括：初治ph阴性B-ALL、复发/难治B-ALL、ph阳性ALL、青少年ALL、唐氏综合征相关ALL、婴儿AL、移植、感染、化疗不耐受、治疗后MRD持续阳性，或转阴后再次MRD转阳甚至形态学复发的B-ALL。还有很多需要探索的类型及疾病状态，前提条件是有CD19。
在何时用？主要是两大阶段，初诊与复发难治时。
对于初诊阶段，基于临床试验的结果，第一个应用的阶段是诱导缓解治疗后，在2020方案及2025方案中，是在D46天骨穿之后。有的方案会使用的更早，但肿瘤在体内被清除需要时间，如果开始治疗的时间太短，就可能会出现一些患儿肿瘤负担仍很重，这样尽管贝林妥欧单抗可以清除剩余的部分肿瘤细胞，但需要面临更多的副作用。有研究证实，在肿瘤负担轻的阶段使用，确实会减少贝林妥欧单抗副作用的出现及强度。
在2025方案中，贝林妥欧单抗应用是28天，分为两组，一组是连续28天，一组是先用14天，在上大剂量，再用14天。期间会监测深度残留。同时低危组维持治疗也做了减法，未来急性淋巴细胞白血病整体治疗时间也将出现缩短。
对于目前已进行大半化疗的孩子们，还需要用贝林妥欧单抗吗？
如果治疗期间出现严重的感染，化疗不能进行时可以用；培门冬致严重胰腺炎，使得培门冬使用不达标时，如果病情稳定可以用；在治疗期间残留有阴转阳时，可以用；此外，对于维持治疗期间，巯嘌呤及甲氨蝶呤服用量不足，出现严重肝损害致停药时，是否可以使用贝林妥欧单抗，目前还值得探索；结疗的患儿如果残留不错，就不用。需要用的时候要早用。
究竟要不要补贝林妥欧单抗治疗，请结合患儿实际情况，与自己的医生沟通后决定。
贝林妥欧单抗的用法
贝林妥欧单抗的使用除了要考虑应用场景和应用阶段（均已在前文提到），还有经济问题、药物是否能获得等等。此外，特别强调，贝林妥欧单抗并不是100%获益的，确实会有用了无效的情况。目前，贝林妥欧单抗应用的时机仍未板上钉钉，具体问题具体分析，请紧跟主治医生。
家长常常问，我们究竟用多少天是一个周期，究竟用多少周期。基于患者体重的推荐剂量和用药方案如下表所示：
标准用法是1个诱导或巩固周期包括连续静脉输注28天，之后14天停药间歇；1个持续治疗周期包括连续静脉输注28天，之后56天停药间歇。
但是我们还在进行更多的探索，除了安全、有效以外，尽量还要让家长们用得起的标签。目前我们在初诊方案中的应用是28天，分为两组，一组是连续28天，一组是先用14天，在上大剂量，再用14天。
究竟是14天好，还是28天好，尚无定论，但有数据表明，28天比14天缓解程度更深。
贝林妥欧单抗的副作用
贝林妥欧单抗的特点是安全，但安全不等于就没有副作用，只是副作用可控。据药理作用说明和实际病例来看，主要来自两个方面：
①细胞因子释放综合征：临床试验中在15%的复发或难治性急性淋巴细胞白血病患者和7%的微小残留病灶阳性的急性淋巴细胞白血病患者报告了细胞因子释放综合征。
细胞因子释放综合征发生中位时间为输注开始后2天，细胞因子释放综合征消退中位时间为5天。主要表现包括发热、头痛、恶心、乏力、低血压、ALT升高、AST升高、总胆红素升高以及弥散性血管内凝血等。
②神经系统毒性：临床试验中神经系统毒性发生于大约65%的患者。发生首项事件的中位时间为治疗的前2周内，尤其前两天内，大多数神经系统事件可以消退。
主要表现为头痛、震颤、抽搐、神经异常亢奋不能自控等。神经系统毒性有时候也不典型，所以要细心。
另外，有的还可能会出现感染、肿瘤溶解综合征、粒细胞减少/偶有胰腺炎、皮疹、口腔溃疡等情况，需要引起注意。
最常见的副作用表现有三类。
第一就是发热，贝林妥欧单抗进入体内就像打仗一样，坏细胞越多，打仗越激烈，发热越高。我尝试过这样的心理暗示，在用之前就告诉家长和孩子，发热是标配，几乎都会发烧，很正常，只要我们做好监测，做好护理，让贝林妥欧单抗安心去打怪就好。通过这样的方式，家长面对发热淡定多了，小朋友们也淡定多了。
第二是白细胞减少，我们需要注意饮食卫生，个人卫生，减少感染发生。
第三是可逆的中枢神经系统症状，比如大家比较担心的抽搐。除此之外，远期有可能有免疫球蛋白定量的下降，有的孩子会有严重的口腔溃疡，容易感染，我们要注意监测，必要时补充免疫球蛋白。
贝林妥欧单抗期间
及后期相关化验的意义
针对贝林妥欧单抗治疗期间的发热等不适，我们会完善很多的检查，常用的三项检查是细胞因子，铁蛋白，根据这几项指标变化的幅度大小可以评估细胞因子风暴的严重性，及是否快要恢复，也是为暂停贝林妥欧单抗治疗还是继续治疗的决策提供依据。此外，在治疗结束后，我们需要定期监测免疫球蛋白定量。
对于疾病的治疗，已经不是有一个确诊报告就可以的年代了，如今的检查手段很多且先进，我们需要从多个角度去了解患儿疾病的状态，早点知道，就可以早点干预，所以请大家听医生安排完善相关检查，为顺利治疗保驾护航。
免疫球蛋白的认识与补充
在贝林妥欧单抗的广泛应用中，随着免疫球蛋白的监测越来越多，大家开始纠结，免疫球蛋白低的时候，我们该如何做？是不是要补充免疫球蛋白？怎么补？
静脉注射用免疫球蛋白（IVIG）是一种从健康供者血浆中获得的血液制品。在20世纪80年代初首次被引入，用其在恶性血液肿瘤化疗、靶向治疗、细胞免疫治疗及造血干细胞移植中的应用也越来越普遍。然而，静注人免疫球蛋白并不是100%安全的，也有不良反应，包括：
1.传染病的传播。
2.头痛、发热、皮疹等，通常为轻至中度的不良反应，一般可以通过降低 IVIG 的输液速度来减轻或避免。
3.禁忌人群：包括对人负疫球蛋白过敏或有其他严重过敏史者，以及有抗IgA抗体选择性 IgA 缺乏者。
4.严重不良反应为严重过敏反应、急性肾衰竭、血栓栓寒事件和无性脑膜炎，血栓形成。
5.其他不可预估的不良反应。
所以，静注人免疫球蛋白需要谨慎。贝林妥欧单抗治疗后静注人免疫球蛋白的时机目前尚未统一，但参照CAR-T的共识：血清IgG<4g/L且严重或反复感染的患者，应继续每月至少一次IVIG输注，IVIG 0.4g/kg/次，直到危险因素消除；若血清IgG在4g～6g/L，治疗后仍存在严重或反复感染，同样需要每月至少一次IVIG输注，IVIG 0.4g/kg/次；若血清IgG>6g/L，且并发感染者，建议进一步评估各型免疫球蛋白水平（IgG、IgA及IgM）和B细胞数量。究竟怎样补充，仍需要医务人员及患儿家长共同努力，按要求监测，尽早规范静注人免疫球蛋白的时机及方案。
淋巴细胞亚群监测的意义
贝林妥欧单抗加入一线治疗，并非对所有患儿有效，是否有预测模型，其实已经在研究，而淋巴细胞亚群的监测是其中的一类。包括T细胞增殖情况：何时达治疗高峰，何时会下降，何时会作用消退；还有B细胞情况，何时降至0，何时恢复，何时需要加强免疫球蛋白的补充。但究竟具体多少就是好，就是差，仍需要更多的数据去证实。
目前已有多个蛋白标志(TCL1A、BCL11B、HSC和CLP)和B/T细胞动力学分析可预测贝林妥欧单抗治疗疗效，助力指导治疗和提高疗效。但仍需要进一步去验证它们的稳定及准确性。
请各位家长信任医生就好。
MRD监测——
深度（二代测序）监测的意义
疗效的提高，也离不开监测技术的升级。大家常听到的MRD监测，也就是微小残留，是用于检测体内还有没有坏细胞的。
常用的方法有三种，第一种是流式细胞技术，也就是在1万个细胞里找坏细胞，如果找不到就是阴性的；第二种是PCR技术，比如白血病融合基因筛查监测，是在10万个细胞里找坏细胞；第三种是二代测序技术，就是淋系肿瘤Ig重排，可以在100万个细胞里找坏细胞！可见这些技术都是越来越精细的。
但是需要大家知道的是，MRD检测仅适用于B系淋巴细胞或浆细胞来源的肿瘤，不适用于髓系及其他非B系淋巴细胞肿瘤，如果肿瘤细胞处于B细胞分化发育之前以及B细胞发育较早期阶段时，可能检测不到，治疗后或治疗前肿瘤负荷较低的样本也不适合。
MRD水平有什么临床意义呢？浙江儿童医院的徐晓军主任团队做了很多很多的工作，总结出：在完成诱导治疗后，ALL患儿的NGS-MRD水平＞10-4，并在接下来的3个月白血病治疗中未能实现转阴或降至低于10-6水平，那么这部分患者的治疗效果相对较差，因此做该项监测的目的是把潜在预后不良的患者找出来。
一直阴性肯定是我们想要的。那么由阴性转阳性一定是复发吗？也不一定，得看是不是主要的标志由阴转阳，目前该检查仍存在一些不能完全解释的临床问题，具体问题具体分析。
贝林妥欧单抗输注方式的选择
贝林妥欧单抗需要24小时不间断输注，而且持续14天到28天。有两种方式可选，一种是电子输液泵，还有一类是便携泵，特别方便，只是它需要专门的输液管道，费用要多一些。
病房里背着便携泵的小朋友
随着贝林妥欧单抗的广泛应用及便携泵的使用越来越多，贝林妥欧单抗的治疗也将会由病房治疗转至家庭治疗，未来将会有更多的孩子，在家中使用贝林妥欧单抗，这也将是儿童急性淋巴细胞白血病治疗中的重大变化。为了能安全的使用，便携式电子输液泵的使用注意事项大家需要知晓。
1.严格遵守PICC的注意事项。
2.使用CADD期间，肢体不可剧烈活动，翻身、活动时预留长度，防治输液管路被牵拉脱出，加强预防PICC导管脱出的风险，应按时观察导管情况，如遇贴膜卷曲、松动等，应及时由专业人员按操作规程进行维护。
3.如遇患儿有任何不适，如体温≥37.5摄氏度、头晕、头痛、咳嗽等不适，应及时返回病房继续治疗。
4.家长需不定时拍照CADD显示面板至微信群，由护士进行观察。
5.不可自行调节、故意更改CADD任何设置，以防错误操作导致药物输注速度改变，或其他不可控情况发生，尤其是夜间应加强看护患儿。
6.请家长保证CADD的安全，不可磕碰，保证屏幕显示正常，按键功能正常，以防机器故障，导致药物输入过程不畅。
7.无论何时CADD不能正常工作，例如发出警报声，不要尝试修复输液泵，及时联系护士，立即返回病房。
8.居家治疗期间，注意周围环境不可过冷、过热，如冰袋、热水袋不可靠近CADD输液泵等类似情况，禁止洗浴，可以擦身，请注意保持CADD干燥、清洁。
9.保证CADD配套物品的完整性及安全，背包不可损坏，不可在PICC、输液管路、CADD周围使用锐器。
贝林妥欧单抗治疗过程中注意事项
此外，贝林妥欧单抗治疗过程中的护理，需要大家各司其职。
作为医生，我们会针对该药的情况，做好预防，降低肿瘤负荷，抗过敏、预防抽搐，监测血压、血氧饱和度、心率等。
作为家长，在孩子发热期间，注意做好体温及生命体征的监测，做好物理降温，同时让孩子合理休息，避免感染，均衡饮食。注意输液管道等情况，提早发现输液过程问题。做好心理的陪伴。
贝林妥欧单抗常见误区解释
1.贝林妥欧单抗治疗期间，需要行腰穿+鞘注治疗。贝林妥欧单抗对中枢神经系统白血病效果欠佳，对髓外复发效果不佳，对睾丸白血病尚无研究。
2.贝林妥欧单抗不是万能的，也不是100%获益，而且也可能耐药。
3.贝林妥欧单抗治疗后，目前尚无明确的依据说可以不化疗或者不移植了，该用的治疗方式都要跟上。贝林妥欧单抗有效时间短，切勿错过这来之不易的缓解状态，为造血干细胞移植的成功及降低移植后复发提供了保障。
4.输注过程中，超过保存时间应该弃去。贝林妥欧单抗在4度冰箱可以存放一周，但常温下在稳定剂的保护下是24小时，输液器的液体是已经计算在内了，超过时间应该弃去。
5.很多孩子面临巯嘌呤未按剂量口服时，是否可以应用贝林妥欧单抗，尚待研究。
6.CAR-T细胞治疗后是否对后续贝林妥欧单抗疗效有影响，尚不统一。
7.贝林妥欧单抗在初诊方案中应用，维持治疗中减少维持时间，是否可以，期待数据；贝林妥欧单抗很贵，不要过度焦虑，量力而行。
期待未来有更多的好消息，也希望大家都做情绪稳定的家长。稳定的决策才会有有条不紊的实践，脚踏实地是通往成功更古不变的捷径，请不要忽视它。
让我们一起携手护孩子们周全。祝孩子早日康复！
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课程讲师｜赵贝贝
中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）
儿童血液与肿瘤诊疗中心 主治医师
课程助教｜左佳
排版｜夏雨
校对 | 姜姜