第67届美国血液学会（ASH）年会将于2025年12月6日~9日在美国奥兰多召开。ASH年会作为全球血液学工作者的盛会，每年都会公布世界各国的最新血液学进展。届时将汇集各国知名血液病学专家，分享全球最前沿的研究进展和突破性临床数据。
慢性髓系白血病（CML）的治疗已进入酪氨酸激酶抑制剂（TKI）时代，但如何为患者选择最优的一线治疗方案，平衡疗效、安全性与长期治疗目标，仍是临床关注的重点。达沙替尼作为第二代TKI的代表，其在CML一线治疗中的地位不断被探索。本文将结合三项最新研究，探讨低剂量达沙替尼在一线治疗中的价值。
低剂量探路，疗效初显
印度新德里三级医院全印度医学科学研究所（AIIMS）进行了一项单中心随机对照真实世界研究，比较了低剂量达沙替尼（50mg/日）与伊马替尼（400mg/日）在慢性期CML治疗患者中疗效与安全性的数据。评估第3个月和第6个月时的完全血液学缓解（CHR）率、早期分子学缓解（EMR，BCR-ABL1≤10% IS）率、完全细胞遗传学缓解（CCyR，BCR-ABL1≤1% IS）率和主要分子学缓解（MMR，BCR-ABL1≤0.1% IS）率，并比较两组的不良事件（AE）。
研究筛查出67例于2024年2月至2025年3月期间新诊断的CML患者（年龄≥18岁），58例慢性期CML患者（达沙替尼50mg组29例，伊马替尼400mg组29例）完成至少6个月治疗并被纳入疗效和安全性分析。患者中位年龄44（范围：18-69）岁，男女比例1.8:1。ELTS风险分层包括低危（22%）、中危（45%）和高危（33%）。
第3个月时，54/58例患者（93%）达到CHR，达沙替尼组和伊马替尼组3个月EMR率分别为86%和82%。6个月时，达沙替尼组与伊马替尼组的EMR率、CCyR率和MMR率分别为：86% vs 82%、65% vs 52%、38% vs 24%。在ELTS中高危组中，达沙替尼组CCyR率和MMR率分别为61%和31%，而伊马替尼组分别为50%和23%。尽管达沙替尼组分子学缓解率数值更高，但差异无统计学显著性。
两种药物普遍耐受良好。胃肠道和血液学毒性（如腹泻、血细胞减少）在达沙替尼组中更常见，而肌肉骨骼症状（如肌痛、关节痛）主要见于伊马替尼组。3-4级AE发生率无显著差异。值得注意的是，达沙替尼组导致剂量降低或治疗中断的任何级别AE发生率（7%）显著低于伊马替尼组（28%）（P=0.037）。分析期间，达沙替尼组1例进展至急变期，1例因继发于骨髓增生不良的发热性中性粒细胞减少症死亡。
这项单中心研究提示，与伊马替尼（400mg/日）相比，低剂量达沙替尼（50mg/日）耐受性良好，并与更优的早期及深度分子学缓解相关，尤其在ELTS中高危患者中。
剂量优化，事半功倍
印度AIIMS的又一随机研究比较了低剂量达沙替尼（50mg OD）、标准剂量达沙替尼（100mg OD）和标准剂量伊马替尼（400mg OD）作为新诊断慢性期CML患者一线治疗方案，主要目的是比较三组患者治疗3个月的EMR率，次要目的包括评估治疗缓解速度、成本效益以及12个月时MMR率。
三组患者在基线特征相似。在205例可评估患者中，达沙替尼50mg组、达沙替尼100mg组和伊马替尼400mg组3个月的EMR率分别为88.06%、78.26%和59.42%，组间差异具有统计学意义。用减半时间（HT）方法分析BCR::ABL1动力学，三组间无统计学差异。达沙替尼50mg组和100mg组在治疗12个月时诱导的MMR率明显高于伊马替尼400mg组。
治疗相关AE以血液学AE为主，贫血发生率最高。达沙替尼50mg OD具有更好的安全性，更少的治疗中断和停药。
低剂量达沙替尼（50mg OD）在EMR和安全性方面优于标准剂量达沙替尼（100mg OD）和标准剂量伊马替尼（400mg OD），是新诊断慢性期CML患者有前景的一线治疗替代方案。
初始抉择，长远影响
对于CML患者，最终实现无治疗缓解（TFR）极具吸引力。然而，在临床试验之外，真实世界中获得TFR尝试资格的实际可行性及成功率尚不明确。澳大利亚研究者进行了一项研究，旨在根据选择的一线TKI治疗，调查在澳大利亚皇家阿德莱德医院和弗林德斯医疗中心治疗的CML患者中与TFR资格和持续TFR相关的因素。研究分析了2008年1月至2025年5月期间审查的患者数据，纳入参加临床试验的患者。获得TFR尝试资格的最低标准为≥3年TKI治疗和≥2年持续分子学缓解4.5（MR4.5，BCR::ABL1<0.0032% IS）。若发生分子学复发，立即重新开始TKI治疗。持续TFR定义为停用TKI后≥12个月无分子学复发。
530例患者被纳入，自诊断起中位随访时间为8.1（范围：0.1-35.2）年，诊断时的中位年龄为55.8岁（7.1-92.6年）。一线TKI定义为TKI治疗前3个月使用的初始TKI，包括伊马替尼（n=283）、尼洛替尼（n=69）、达沙替尼标准剂量（n=39）或调整剂量（n=80）以及阿思尼布（n=44）。调整剂量达沙替尼的中位剂量为50mg/日。MR4.5的3年、6年和12年累积发生率（CI）分别为43.3%、60.9%和75.4%，而TFR资格的3年、6年和12年CI分别为4.1%、34.4%和56.6%。总体而言，尝试TFR的3年、6年和12年CI分别<1%、23.0%和46.6%。在530例患者中，203例（38%）在TFR尝试中停用了TKI。12个月持续TFR率为53.2%。
检查了先前证明可预测TFR的因素。3个月半减时间、性别、ELTS评分和一线TKI可预测MR4.5的实现，而年龄和转录本类型则不能。女性比男性更可能实现MR4.5（3年CI 53.6% vs. 35.9%），尽管到12年时差异减小（80.1% vs. 73.1%，P=0.004）。使用尼洛替尼治疗的患者与使用100mg达沙替尼和剂量调整达沙替尼治疗的患者之间，6年时MR4.5的CI无显著差异（分别为75.9% vs. 75.9% vs. 73.8%，P=0.1）。
关于TFR资格，女性比男性更可能达到这一目标（12年CI 64.2% vs. 52.0%，P=0.005）。半减时间、ELTS评分以及一线TKI也可预测TFR资格。使用一线第二代TKI（2G-TKI）治疗的患者12年TFR资格CI为65.3%，而使用一线伊马替尼治疗患者为52.2%（P<0.001）。
在203例停用TKI进行TFR尝试的患者中，64%接受一线伊马替尼治疗，其余开始使用2G-TKI。接受一线2G-TKI治疗的患者12个月持续TFR率为74%，而如果患者初始使用伊马替尼则为50%（P<0.001）。
一线TKI及其剂量影响TFR资格和持续TFR，强调了一线优化TKI选择的必要性，尤其是对TFR高优先级患者。与伊马替尼相比，一线2G-TKI使更多患者在6年和12年TKI暴露时实现TFR资格。
总结
综上所述，三项研究从不同维度共同证实了达沙替尼，尤其是低剂量（50mg/日）方案，作为CML一线治疗的卓越选择。首先，在疗效上，低剂量达沙替尼相比标准剂量伊马替尼，能带来更高的早期和深度分子学缓解率，尤其在ELTS中高危患者中优势更为明显。其次，在安全性上，低剂量达沙替尼显著减少了因AE导致的治疗中断，其耐受性更佳，且胸腔积液等副作用发生率低于标准剂量达沙替尼。最后，在长期目标与经济性上，一线使用达沙替尼能帮助更多患者获得TFR资格并成功实现停药，结合其剂量减半带来的直接成本下降，真正实现了“疗效、安全、经济”的三重获益，为CML患者的全程管理提供了更优策略。
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参考文献：
1.Shivangi Sharma, et al. 2025 ASH. abs25-13194.
2.Rishi Dhawan, et al. 2025 ASH. abs25-12432.
3. Naranie Shanmuganathan, et al. 2025 ASH. abs25-13329.