ATOMIC研究解读 胡华斌
研究背景和设计
目前，对于根治性手术切除后的Ⅲ期结肠癌患者，无论错配修复（MMR）状态如何，氟尿嘧啶类联合奥沙利铂的辅助化疗为当前的标准治疗方案。然而即使接受辅助化疗，仍有约30%的Ⅲ期患者会出现疾病复发。其中，约15%的错配修复蛋白缺陷（dMMR）的结肠癌患者可能对氟尿嘧啶类药物存在抵抗。虽然免疫检查点抑制剂已获批用于dMMR转移性结肠癌，但其在Ⅲ期dMMR结肠癌根治术后的疗效尚未明确。
ATOMIC研究是一项随机对照、多中心的III期临床试验，旨在评估在标准mFOLFOX6辅助化疗的基础上，联合抗阿替利珠单抗（PD-L1单抗），是否可以进一步改善III期dMMR结肠癌患者的预后。
研究计划入组700例受试者。主要入组标准包括：年龄≥12岁、经病理学确认的接受了R0根治性切除的III期结肠腺癌，经免疫组化检测为dMMR， ECOG评分≤2，既往未接受化疗或放疗。患者按1:1比例随机分配至两组：对照组接受术后6个月的mFOLFOX6方案辅助化疗，试验组则在6个月mFOLFOX6方案辅助化疗的基础上联合阿替利珠单抗治疗12个月。随机分层因素包括：T分期（T1–3期vs. T4 期）、N分期（N1/N1c期vs. N2期）和肿瘤位置（近端vs.远端）。研究主要终点为无病生存期（DFS），疗效分析在ITT人群中进行，包括两次中期分析及最终分析（预设风险比HR=0.6，即3年DFS率从75%提升至84%，单侧a=0.025，Power=90%），关键次要终点包括OS和不良事件（AE）。
研究结果
2017年10月至2023年1月，研究共入组并随机712例受试者，其中试验组355例，对照组357例。中位年龄分别为65和63岁，肿瘤位于近端结肠占比分别为85%和83%，T4占比均为32%，N2分别为36%和37%，高危III期（T4或N2）均为54%。两组患者的氟尿嘧啶和奥沙利铂药物暴露的周期数和剂量相似。
截止2025年2月4日，中位随访时间为37.2个月，共观察到125例DFS事件。试验组的3年DFS为86.4%（95% CI 81.8-89.9），显著高于对照组的76.6%（95% CI 71.3-81.0）。与单独化疗相比，联合阿替利珠单抗使疾病事件和死亡风险降低了50%（HR=0.50；95%CI 0.34-0.72；P<0.0001）。该结果在所有预设的亚组中均保持一致，包括年龄>65岁患者及高危或低位的风险分层。OS数据尚未成熟，中位随访时间为42.5个月，且OS结果可能受到后续免疫治疗的影响。
安全性方面，≥3级治疗相关AE发生率在试验组为43.1%，对照组为35.9%。常见AE主要为疲劳、恶心、周围感觉神经病变、中性粒细胞计数下降、血小板计数下降等。最常见的3-4级免疫相关不良反应为转氨酶升高，试验组发生率为5.2%。
研究解读
无论对于dMMR亚型的结肠癌，还是结肠癌辅助治疗领域而言，ATOMIC都是一项里程碑式的研究，对后续结肠癌患者的临床实践具有非常重要的指导意义。ATOMIC研究也是继2004年MOSAIC研究以后，近20年首个进一步提高术后III期结肠癌患者长期生存的III期随机对照临床试验。
dMMR结肠癌约占所有非转移性（I-III期）结肠癌患者的10-15%，即33万例/每年。虽然II期和低危III期的dMMR结肠癌患者预后相对pMMR患者要好，但是仍有23%左右的3年复发率，其中高危III期的dMMR结肠癌患者3年的复发率高达40%，基本与pMMR患者无异。随着PD-1和CTLA4等免疫检查点抑制剂不断改善IV期dMMR结直肠癌患者的预后，并替代化疗±靶向成为标准治疗。免疫治疗用于dMMR局部进展期结直肠癌的新辅助和辅助治疗的相关研究也正积极开展。然而，在ATOMIC研究取得阳性结果后，dMMR结肠癌的围手术期治疗领域仍然有一些问题值得被关注和探索。
第一、6个月的FOLFOX辅助化疗联合1年的阿替丽珠单抗作为III期dMMR结肠癌术后辅助治疗是否存在过度治疗？考虑到ATOMIC研究设计之初，IDEA研究结果尚未公布，目前对于低危III期的结肠癌患者，尤其还是dMMR亚型，6个月的FOLFOX辅助化疗可能过长。虽然联合免疫治疗组的3年DFS相较单纯化疗组的绝对值提高了10%，在统计学和临床实践中均有显著意义，但是仍有13%的试验组患者出现了复发转移，反之77%的对照组患者没有接受免疫治疗也未出现复发。对于这部分根治术后的III期dMMR结肠癌，究竟哪些患者可以直接被手术治愈，哪些患者需要在辅助化疗的基础上联合免疫，术后免疫治疗需要多少时间，以及哪些患者仅需要术后免疫治疗即可仍需要后续进一步探索。
第二、相比非转移性dMMR结肠癌的术后化疗+免疫治疗的模式，术前新辅助免疫治疗策略在疗效和安全性方面都更具前景。术前新辅助免疫的理论优势包括：对于T4的患者提高手术根治性切除率；更早接受全身性治疗以杀灭微小转移灶；提供器官保留的机会；原发灶和淋巴引流区未切除的情况下更多的肿瘤相关抗原表达。而术后辅助治疗的优势在于更精准的分期，避免过度治疗（相关研究报道，约有27%的经术前CT判断的III期dMMR结肠癌患者实际病理分期为II期）；尽快切除肠道原发肿瘤以避免梗阻穿孔等急症事件发生。
由中山大学附属第六医院邓艳红教授团队开展的PICC研究提示，对于II/III期的dMMR结直肠癌患者采用术前3个月的特瑞普利单抗±塞来昔布的新辅助免疫治疗，病理完全缓解率（pCR）可高达88%和65%，并且病理退缩可转化为长期生存，3年的EFS和DFS率为100%和93%。荷兰开展的NICHE-2研究采用2个周期的纳武利尤单抗（PD-1单抗）和伊匹木单抗（CTLA-4单抗），pCR率为65%，3年DFS也为100%。此外，新辅助免疫治疗的的3-4级的毒性发生率更低，PICC研究采用的单免治疗仅为3%，NICHE-2研究采用双免为5%。虽然跨研究之间的数据比较需要谨慎，但是笔者认为对于III期dMMR结肠癌患者，相比在术后辅助化疗基础上联合免疫，术前采用Chemo-free的新辅助免疫治疗策略都更具性价比，无论是疗效、安全性还是治疗费用，时长，以及为更多患者提供了去手术治疗和器官保留的机会。
笔者认为，在未来的临床实践中，对于术前临床诊断为T4或N+的dMMR结肠癌患者，首选新辅助免疫治疗，若达到临床完全缓解（cCR），则有机会豁免手术；若未达到cCR，则进行手术切除，仍能获得非常好的预后。对于低危dMMR患者（如T1-3N0），可选择直接手术切除，若术后病理分期为III期，则接受化疗+免疫的辅助治疗；若患者合并症较多，高龄，手术风险较大或拒绝手术，仍可考虑新辅助免疫治疗，追求最大可能的cCR。
综上，ATOMIC研究证实了辅助化疗FOLFOX联合阿特珠单抗可使III期dMMR结肠癌的3年DFS绝对值提高10%，对于已切除的dMMR结肠癌患者，这是一个可考虑的治疗选择。相比而言，新辅助免疫治疗更为有效，并可实现化疗及手术的降阶治疗（de-escalation）。MMR状态（dMMR）仍然是目前对于肠癌患者最具预测价值的免疫治疗生物标志物，迫切需要寻找MMR以外的标志物以避免过度治疗，以预测谁需要接受（新）辅助免疫治疗。