全球心血管代谢疾病防治领域，降脂药物的创新突破一直备受关注。11 月 7 日～10 日，2025 年美国心脏协会（AHA）科学年会在美国新奥尔良隆重举行。会议期间，默沙东研究团队公布了全球首个*新型口服前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）抑制剂（MK0616 Enlicitide）的 III 期研究结果，显示 Enlicitide decanoate 在降脂方面展现出显著疗效，且安全性良好 [1,2]。
*截止时间：2025年11月10日
图 1 2025 AHA 会议现场 CORALreef Lipids 研究结果公布
心血管相关死亡是当前全球范围内的主要死亡原因，其中，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的占比达 85% [3]，尽管有可用的治疗方案，但这一趋势仍在上升。最新发布的《中国心血管健康与疾病报告 2024》指出，2020～2022 年，中国 ≥ 18 岁居民血脂异常患病率为 38.1%，男性（46.1%）高于女性（29.6%），城市（38.9%）高于农村（37.4%）[4]。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是动脉粥样硬化中一个主要的可调节危险因素，LDL-C 每降低 1 mmol/L，主要不良心血管事件（MACE）相对风险减少可达 23% [5]，LDL-C 达标成为减少 MACE 的基石。已上市的主要降脂药包括他汀、胆固醇吸收抑制剂、注射用 PCSK9 抑制剂等。
作为新型口服 PCSK9 抑制剂，Enlicitide 属于小分子大环肽类化合物 [6]，与目前获批的同类药物（即单克隆抗体类 PCSK9 抑制剂注射剂）有相同的生物学机制。本次 AHA 大会公布了 Enlicitide 在降脂领域两项 III 期临床研究数据分析结果，包括 CORALreef Lipids 和 CORALreef HeFH 研究。
早期达标，持续降脂
CORALreef Lipids 研究 [1] 是一项评估 Enlicitide 在有 ASCVD 风险或有 ASCVD 事件史的成年人中降低 LDL-C 有效性和安全性的Ⅲ期、随机、双盲、对照研究。
在 CORALreef Lipids 研究中，Enlicitide 降脂疗效得到有效验证。对已接受稳定降脂疗法治疗或对他汀类药物不耐受的有 ASCVD 事件史或有 ASCVD 风险的成年人，每日一次口服 Enlicitide 后，在第 24 周实现了具有统计学和临床意义的 LDL-C 降低，主要分析降幅为 55.8%（95%CI: -60.9%, -50.7%; P＜0.001）（图 2），事后再分析降幅为 59.7%（95%CI: -62.3%, -57.1%; P＜0.001）（图 3）。67.5% 的患者达到预先设定的严格目标，即 LDL-C 较基线降低至少 50% 且绝对值＜55 mg/dL (1.42 mmol/L)，而安慰剂组仅为 1.2%；且 Enlicitide 在一年（第 52 周）持续保持统计学显著的 LDL-C 降幅，主要分析降幅为 47.6%（95CI: -52.7%, -42.5%; P＜0.001）（图 4），事后再分析降幅为 52.4%（95%CI: -55.1%, -49.7%; P＜0.001）（图 5）。
图 2 CORALreef Lipids 研究主要终点分析结果
图 3 CORALreef Lipids 研究主要终点事后再分析结果
图 4 CORALreef Lipids 研究次要终点分析结果
图 5 CORALreef Lipids 研究次要终点事后再分析结果
将 LDL-C 作为心血管事件风险干预的首要靶点已经成为血脂管理指南 IA 级别推荐 [7]。研究表明当 LDL-C 降幅 > 50%，斑块稳定并开始逆转 [8]。Enlicitide 在 III 期临床研究中表现出显著的降脂疗效，在第 24 周时即有 67.5% 患者达到 LDL-C 较基线降低至少 50% 且绝对值低于 1.42 mmol/L，达到超高危 ASCVD 患者的降脂目标，实现早期逆转稳定斑块的作用。
在长达 1 年的观察期内，Enlicitide 持续保持统计学显著的 LDL-C 降幅，表现出持续的降脂效果 [1]。不过，临床上对 LDL-C 水平过低是否安全一直存有质疑，但随着循证证据不断积累，多项大规模研究及荟萃分析均支持更低的 LDL-C 水平与更佳的心血管结局呈正相关 [5,9]，Enlicitide 的临床研究数据正契合「越低越好、越早越好」的降脂策略。
协同增效，联合优选
CORALreef HeFH 研究 [2] 是一项评估 Enlicitide 在具有杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者中降低 LDL-C 有效性和安全性的 III 期、随机、双盲、对照研究。
此次公布的 CORALreef HeFH 研究结果显示，对接受稳定降脂治疗（至少包含中等或高强度他汀治疗）的 HeFH 成年患者使用 Enlicitide 后，LDL-C 降幅在第 4 周即己出现，并持续维持至一年。与安慰剂相比，Enlicitide 在 24 周和 52 周时，实现了持续且具有统计学意义的 LDL-C 降低，分别为-59.4%（95% CI: -65.6%, -53.2%; P < 0.001）和 –61.5%（95% CI:–69.4%, –53.7%, P < 0.001）（图 6）。
图 6 CORALreef HeFH 研究 LDL-C 降低分析
尽管他汀类药物作为一线治疗手段已被广泛应用，但部分患者因单药治疗不足以达到血脂控制目标，或存在真实或感知的他汀不耐受情况，无法实现理想的血脂管理，这在家族性高胆固醇血症或他汀不耐受人群中尤为常见。而剂量加倍时，LDL-C 的降低效果，仅能额外降低 6%，降脂效果有限 [10]，联合 PCSK9 抑制剂和胆固醇吸收抑制剂是降脂治疗的基本趋势和主要策略，可实现机制互补，提高血脂达标率，减少降脂药物不良反应发生率。胆固醇吸收抑制剂与他汀联用时降 LDL-C 可提升至 21%～27%[11]，而 PCSK9 抑制剂单抗与他汀联用则可提升至 44%～75%[11]，PCSK9 抑制剂较依折麦布等非他汀类药物 LDL-C 降幅更大。口服的 Enlicitide 延续了 PCSK9 抑制剂强效降脂特性，他汀联合口服 PCSK9 抑制剂有望成为降低 LDL-C 的优选方案。
此外，在 CORALreef Lipids 和 CORALreef HeFH 研究中，多项次要终点均达到统计学显著性，包括在第 24 周，Enlicitide 较安慰剂使非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）降低、载脂蛋白 B(ApoB) 降低，以及脂蛋白 (a)(Lp(a)) 降低，表明 Enlicitide 可能带来更广泛的心血管获益。
安全耐受，提升依从性
无论是在 CORALreef HeFH 研究还是 CORALreef Lipids 研究中，与安慰剂相比，Enlicitide 治疗组不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）的发生率均无统计学差异，且各治疗组出现不良事件的受试者比例基本持平。
其中，CORALreef Lipids 研究显示，两组因不良事件（AES）导致的停药比例较低且相近：Enlicitide 为 3.1%，安慰剂为 4.1%。各治疗组均观察到较高的研究用药依从性（97%）以及较高的用药/给药指引遵从度（＞97%）（图 7）。
图 7 CORALreef Lipids 研究安全性分析结果
作为慢病治疗药物，安全性备受关注。降脂药物中相对常见的不良反应包括肌痛、肝脏毒性等。此次公布的两项研究结果显示，Enlicitide 不良反应发生率低，且未观察到剂量依赖性增加的不良事件，治疗组间也未出现不良事件的总体趋势，表现出良好的耐受性和安全性。这有助于患者在治疗过程中保持较高的用药连续性，从而间接提升治疗依从性。
此外，当前 PCSK9 单抗和小干扰 RNA 疗法都需要皮下注射，这可能也是影响患者依从性的重要因素。从临床实践场景来看，部分患者偏向于针剂型药物，部分患者偏向于口服药物。对于需长期维持用药的患者，探索更便捷的给药方案，已成为优化临床治疗流程、提升患者就医体验的关键方向。
Enlicitide 为口服制剂，每日只需早餐前服药一次（需禁食 8 小时及以上），用药方便，适合日常长期管理。从皮下注射剂型向口服剂型研究转变的探索，也体现出通过提升患者治疗依从性，实现更长期心血管疾病风险控制的临床发展趋势。
当然作为新型药物，Enlicitide 长期使用的安全性数据尚不如他汀类药物数据庞大，其长期心血管预后也有待另一项纳入超过 1.45 万例患者的长期心血管结局研究（CORALreef Outcomes）的验证。
未来可期，构筑心血管安全新防线
心血管风险高危人群 LDL-C 达标率虽然展现进步趋势，但仍与指南推荐的目标仍有较大差距 [6]，PCSK9 已经成为控制高胆固醇血症和心血管疾病的重要治疗靶点，其抑制剂在临床中的应用也已积累相当经验，但目前仍以注射剂型为主。Enlicitide 在三期临床研究中展现出强劲的降脂疗效和可靠的安全性，其口服给药方式有望打破长期以来 PCSK9 抑制剂依赖注射给药的限制。如获美国 FDA 批准，Enlicitide 有望成为全球首个口服 PCSK9 抑制剂，为高胆固醇血症患者提供便捷的治疗新选项。
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参考文献
