欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会是全球肿瘤学领域颇具影响力的学术会议之一。2025年ESMO年会于当地时间10月17-21日在德国柏林盛大举办。维迪西妥单抗联合免疫治疗晚期一线转移性尿路上皮癌（mUC）III期注册研究RC48-C016研究登顶大会最高荣誉环节主席论坛（Presidential Symposium），同步全文在线发表于国际顶级期刊《新英格兰医学杂志》。对此，医脉通特别邀请该研究主中心研究者北京大学肿瘤医院郭军教授和盛锡楠教授进行采访，共同解读RC48-C016研究数据以及对中国尿路上皮癌（UC）领域未来发展的期许与展望。
达到PFS和OS双主要研究终点
重塑晚期UC治疗新格局
医脉通：维迪西妥单抗联合免疫一线治疗的III期注册研究RC48-C016研究在本次ESMO大会重磅公布，作为RC48-C016的主要研究者，请您带大家一起回顾一下本次ESMO年会中公布的主要结果，您如何评价该研究维迪西妥单抗联合免疫治疗组的疗效和安全性？
郭军教授
北京大学肿瘤医院
RC48-C016研究在本次ESMO大会主席论坛中重磅发布，研究结果非常亮眼。结果显示，维迪西妥单抗联合免疫治疗组的客观缓解率（ORR）高达76.1%，疾病控制率（DCR）高达91.4%；中位无进展生存期（PFS）达到了13.1个月，相比化疗组（6.5个月）翻倍，HR达到0.36，疾病进展或死亡风险降低64%；在中位总生存期（OS）方面，维迪西妥单抗联合免疫治疗达到了31.5个月。此外，维迪西妥单抗联合免疫治疗组的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）总体发生率55.1%，显著低于化疗组的86.9%。这一结果与今年早先时候公布的EV-302研究中的联合方案近乎一致，引发了国际同道的广泛关注。大会报告结束后，国际同道讨论的焦点集中于：在mUC一线治疗的场景下未来如何在维迪西妥单抗联合方案与其他抗体偶联药物（ADC）联合方案之间进行选择。我们有理由相信RC48-C016的研究结果将会对国际mUC治疗现状产生重大的影响。无论何种治疗方案，对患者而言，多一种有效的治疗方案，意味着多一份生存获益的可能。对临床医生而言，如两种治疗方案有效性相当，我们可以更多考量其他因素对治疗方案的影响，如安全性、患者耐受性和治疗费用等实际问题，为患者制定更个体化的治疗方案。
此外，RC48-C016是一项基于生物标志物驱动的研究。在既往维迪西妥单抗联合免疫治疗的研究中也证实了HER2检测的重要性，对于HER2表达（IHC 1+/2+/3+）的UC患者，维迪西妥单抗联合免疫的方案无疑为他们的治疗增添了一项优选。我们有理由相信，待未来国家药品监督管理局批准维迪西妥单抗联合方案的一线适应证后，该方案将成为一线标准治疗，届时CSCO指南也将被彻底改写。此外，维迪西妥单抗联合方案治疗费用相对更低，未来也有望纳入国家医保，因此未来将会有更多中国晚期尿路上皮癌患者一线使用维迪西妥单抗联合方案。从全球视角来看，无论临床上选择维迪西妥单抗联合方案，还是其他ADC联合免疫方案，都为全球mUC患者带来了新的治疗选择，这对广大的UC患者而言是一大幸事。
中国方案、中国人群、中国数据
立足指导中国临床实践
医脉通：RC48-C016研究纳入的484例患者100%为中国人群，患者基线特征与中国临床实践高度一致，在您看来RC48-C016研究的结果公布，将如何深刻影响和改变中国UC患者晚期一线治疗临床实践？
郭军教授
北京大学肿瘤医院
RC48-C016研究纳入的全部是中国晚期尿路上皮癌患者。在入组人群方面，东亚人种中上尿路尿路上皮癌（UTUC）患者占比高，这一点在RC48-C016研究中体现十分明显。RC48-C016研究中纳入约半数UTUC患者，相比之下，在EV-302研究中，仅约30%的患者为UTUC患者。从研究结果看，无论患者的原发灶是上尿路肿瘤还是下尿路肿瘤，并没有观察到有效性差异。
在生物标志物方面，RC48-C016研究纳入的患者均为HER2表达（IHC 1+/2+/3+）人群，HER2在中国UC患者中的高表达率和临床实践中的HER2常规检测是选择维迪西妥单抗联合方案时的一项重要的考虑因素。此外，对于中国患者而言，维迪西妥单抗联合方案治疗费用相对更低，且可及性更好，而且疗效和安全性同样出色。因此未来可能更多的医生和患者会在临床中选择维迪西妥单抗联合方案进行晚期一线治疗。在此基础上，未来晚期UC二线和三线治疗方案应该如何选择尚未有答案。未来临床研究需更多聚焦后线治疗场景，探索新的ADC联合免疫治疗方案，解决mUC后线治疗难题。
精准HER2，疗效更优
应用场景扩展至HER2表达全人群
医脉通：在中国HER2检测已成为UC精准诊疗的常规步骤，在RC48-C016研究的患者筛选中，接受HER2检测患者的表达率（IHC 1+/2+/3+）高达82.6%；在研究公布的结果中，我们看到HER2作为预设的分层因素，在不同表达状态的亚组中获益一致。您如何看待维迪西妥单抗适用人群从过表达（IHC 2+/3+）到表达（IHC 1+/2+/3+）的跨越，这将给患者带来哪些获益？
盛锡楠教授
北京大学肿瘤医院
对于UC患者中的HER2表达情况，已经进行了多年的临床研究探索。起初，我们认为在总人群中HER2过表达（IHC 2+/3+）的患者比例会比较低，因此可能造成临床研究入组困难。但随着进入筛选的患者不断增加，我们对于中国人群中HER2表达率的认知越来越高。综合中国与欧美的研究数据，HER2表达（IHC 1+/2+/3+）的患者比例约为70~80%左右。
针对维迪西妥单抗的适用人群的探索是逐步开展的。在其系列研究早期，纳入的患者为HER2过表达（IHC 2+/3+）人群，结果显示维迪西妥单抗单药用于后线治疗的客观缓解率（ORR）可达50%左右。同时，针对HER2低表达和HER2阴性患者的研究同步开展。在RC48-C011研究中，这部分患者的ORR约为30%。因此，对维迪西妥单抗单药治疗有应答的患者主要为HER2表达的患者，尤其HER2过表达患者的有效性优于HER2低表达（IHC 1+）和HER2阴性患者。
基于前期研究积极的结果，我们进一步开展了探索维迪西妥单抗联合免疫治疗的RC48-C014研究，没有限定入组患者的HER2表达水平。在RC48-C014研究的事后分析结果显示，HER2表达（IHC 1+/2+/3+）患者的ORR可以达到76%，HER2阴性患者的ORR仅为约30%。因此，在RC48-C016研究中，我们选择了HER2表达的患者，而非特定要求HER2过表达的患者，将维迪西妥单抗适用人群扩大到HER2表达全人群。该研究结果显示，HER2低表达（IHC 1+）患者使用维迪西妥单抗联合方案的有效性与HER2过表达人群相似。基于此，维迪西妥单抗联合免疫方案的适用人群可以扩展至HER2表达（IHC 1+/2+/3+）全人群。在当前已实现UC HER2常规检测的中国临床实践中，可覆盖大部分UC人群，显著拓展了维迪西妥单抗的临床应用范围，为广大UC患者提供了一项精准治疗优选方案。
重塑一线治疗新标准
“中国方案”推动晚期UC临床变革及指南更新
医脉通：基于RC48-C016研究的阳性结果，维迪西妥单抗已经向国家药品监督管理局提交晚期一线适应证上市申请，您认为这将如何改变中国晚期UC治疗格局，是否会进一步推动改写中国UC诊疗指南？
盛锡楠教授
北京大学肿瘤医院
毫无疑问，RC48-C016研究的阳性结果将会改变当前UC的临床实践。在今年年初，RC48-C016研究已经宣布取得了极其显著的阳性结果。同时，基于早期的探索性、单臂RC48-C014研究结果，中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌（UC）诊疗指南已将维迪西妥单抗联合免疫方案列为晚期UC一线治疗的II级推荐（2A类证据）。相信随着本次RC48-C016研究结果的正式公布，以及维迪西妥单抗联合免疫方案晚期一线适应证的中国获批，CSCO UC指南有望基于更加充分的高级别中国循证医学证据，将维迪西妥单抗联合免疫方案提升至I级推荐。因此，RC48-C016研究不仅具备改变中国UC临床诊疗路径的潜力，也将进一步推动中国UC诊南的更新与优化。
LBA7：维迪西妥单抗（DV）+ 特瑞普利单抗（T）vs. 化疗用于HER2表达的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者的一线治疗
研究方法
RC48-C016研究是一项开放标签、多中心、随机对照III期中国临床试验，旨在头对头比较维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗方案与标准含铂化疗方案，用于既往未经治疗的HER2表达（IHC 1+/2+/3+）局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者的一线治疗。
本研究对总计811例患者进行了入组筛选，其中765例患者有明确HER2病理学检测结果，其中632例患者具有HER2表达的特征（IHC 1+/2+/3+），约占接受HER2检测患者人群的82.6%。此外，排除因HER2状态以外其他因素而无法入组的患者，最终纳入总计484例患者进入该研究，以1:1方式随机分组。本研究设计中预设了分层因素，主要包括顺铂是否耐受、HER2表达状态（IHC 1+ vs. IHC 2+/3+）及是否有内脏转移情况等。其中试验组入组243例，包含上尿路尿路上皮癌（UTUC）患者111例，下尿路尿路上皮癌（LTUC）患者130例，采用维迪西妥单抗2.0 mg/kg联合特瑞普利单抗3.0 mg/kg的双周方案，不设治疗周期数上限；对照组入组241例患者，包含UTUC患者122例，LTUC患者119例，采用吉西他滨联合顺铂或卡铂的三周治疗方案，最多进行6个周期的治疗。
该研究的双重主要终点包括无进展生存期（PFS，盲态独立评审委员会BIRC评估）和总生存期（OS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、安全性、生活质量等。
主要结果
研究结果显示，DV + T联合治疗方案相较于含铂化疗取得了疗效的显著优势。在无进展生存方面，DV + T组的中位PFS达到13.1个月，显著优于化疗组的6.5个月，肿瘤无进展生存中位时间与化疗相比翻倍，疾病进展或死亡风险降低64%（HR = 0.36，95% CI: 0.28–0.46，P < 0.0001）。
总生存数据同样令人振奋，在本次生存中期分析中，DV + T组的中位生存时间mOS为31.5个月，对比含铂化疗组为16.9个月，患者死亡风险降低46%（HR = 0.54，95% CI: 0.41–0.73，P < 0.0001），相比对照组差异具有显著的统计学意义（根据研究方案要求，对照组使用含铂化疗一线治疗进展的患者不允许直接交叉进入试验组，有37.8%接受了含DV的其他二线及后线治疗方案）。亚组分析显示，无论患者是否适合接受顺铂治疗、HER2表达状态及肿瘤发生部位，中位PFS和中位OS与含铂化疗相比均有显著改善。
在肿瘤缓解方面，由BIRC评估的客观缓解率在DV + T组高达76.1%，远超化疗组的50.2%。DV + T治疗组有4.5%的患者取得了肿瘤完全缓解。
DV + T组的中位治疗周期数达到14个周期，试验组肿瘤缓解持续时间显著延长，中位DoR为14.6个月，化疗组仅为5.6个月。数据结果表明DV + T无论从肿瘤客观率、缓解持续时间，还是患者无进展生存时间、总生存时间等方面，均体现出该治疗方案，超越传统含铂化疗的巨大疗效优势。
此外，该联合方案所展现的安全特性良好，易于管理。≥3级治疗相关不良事件总体发生率在DV+T组为仅为55.1%，显著低于化疗组的86.9%。DV + T组主要不良事件包括谷草转氨酶（AST）/谷丙转氨酶（ALT）升高与周围神经病变，多为1 ~ 2级；而含铂化疗组仍以3 ~ 4级血液学毒性为主，如中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血和血小板减少，且发生率往往较高。此外，非血液学毒性如恶心、呕吐等的发生率方面，DV + T方案也明显优于含铂化疗组。
郭军 教授
北京大学肿瘤医院主任医师，博士生导师，教授
黑色素瘤与肉瘤内科主任
泌尿肿瘤内科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长兼秘书长
国际黑色素瘤协会（MWS）副主席
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）黑色素瘤与皮肤肿瘤分会主席
国家癌症中心国家肿瘤质控中心黑色素瘤专委会主任委员
CSCO黑色素瘤专家委员会主任委员
CSCO肾癌专家委员会副主任委员
CSCO免疫治疗专委会副主任委员
CSCO尿路上皮癌专委会副主任委员
CSCO前列腺癌专委会副主任委员
CFDA国家药品注册评审专家
国家卫生计生委合理用药专家委员会委员（抗肿瘤用药专业组
长期从事黑色素瘤、皮肤肿瘤、泌尿肿瘤的临床综合治疗和转化医学研究。主持国家级、省部级科研项目10余项，以第一/通讯作者在J Clin Oncol，Blood，Annals of Oncol，Nat Commun，Clin Can Res等期刊发表学术论文160余篇，累计影响因子500余分，累计引用次数超过2000次。作为组长/副组长，牵头组织撰写了《CSCO黑色素瘤诊疗指南》,《CSCO肾癌诊疗指南》和《CSCO尿路上皮癌诊疗指南》；作为PI牵头黑色素瘤和泌尿肿瘤CFDA注册临床研究60余项，并促成国内外9种抗肿瘤新药获得国家药监局批准上市。牵头开创了粘膜黑色素瘤的国际分期标准、辅助及晚期一线治疗新标准，科研成果六次入选ASCO年会口头报告，并改写了3个国际指南和5个国内诊疗规范和指南。作为第一完成人，获得省部级科技进步二等奖2项，三等奖2项。
盛锡楠 教授
北京大学肿瘤医院主任医师，教授，博士生导师
北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科副主任
中国抗癌协会泌尿生殖肿瘤整合康复专业委员会副主任委员
中国抗癌协会泌尿系统肿瘤专业委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会肾癌专家委员会常委兼秘书长
中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会常委
国家肿瘤质控中心膀胱癌质控专家委员会委员
北京肿瘤防治研究会泌尿肿瘤分委会候任主任委员
北京抗癌协会泌尿生殖肿瘤专委会青委会主任委员
北京医学会肿瘤分会常委
长期从事肾癌、膀胱癌、前列腺癌等泌尿与皮肤肿瘤的临床与转化医学研究，在晚期泌尿肿瘤与黏膜黑色素瘤的综合治疗方面积累了丰富的临床经验，作为执笔人参与编写CSCO肾癌、尿路上皮癌、前列腺癌诊疗指南。重要成果发表于JCO，AO，JITC，CCR等重要SCI期刊，影响因子超过400分，文章被引入美国NCCN肾癌诊治指南、英国头颈部黏膜黑色素瘤指南以及CSCO肾癌、尿路上皮癌指南。作为主要成员获中国抗癌协会科技奖二等奖，中华医学会科技奖三等奖等。
编辑：Nobody
审校：Kristen
排版：Jean
执行：Aurora
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