《NEJM医学前沿》周一【肿瘤深度观察】栏目就临床肿瘤学热点问题，梳理《新英格兰医学杂志》等顶级杂志近期论文，综述前沿进展，洞见未来方向。
约三分之一的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在诊断时已处于Ⅲ期，其中60%~80%不可手术。过去二十年，同步放化疗（cCRT）始终是治疗标准，较序贯放化疗可带来更好的总生存（OS）。多种试图突破cCRT生存极限的策略（诱导/巩固化疗、联合单抗或EGFR-TKIs、强化放疗等）均未改善此部分患者的OS，因此标准治疗长期未变，中位OS约25~28.7个月，5年OS率约30%。
免疫检查点抑制剂（ICI）的出现改变了不可切除Ⅲ期NSCLC的治疗格局，PACIFIC试验将cCRT后抗PD-L1序贯治疗确立为新标准，但长期获益有限，仅三分之一患者5年无进展。对EGFR突变型患者，ICI未能改善OS，促使人们关注基因组学驱动的个体化治疗。最新研究显示，第三代EGFR-TKIs（奥希替尼、奥莫替尼）作为巩固治疗可延长PFS，更多分子亚型的巩固策略仍在试验中。
我们根据NEJM、Nat Rev Clin Oncol等杂志的文章，综述Ⅲ期不可切除NSCLC的治疗进展及未来研究方向。
当前的标准治疗
在3期PACIFIC试验中，713例不可切除Ⅲ期NSCLC患者在根治性铂类化放疗后未进展，于42天内随机接受度伐利尤单抗或安慰剂。度伐利尤单抗显著降低疾病进展和死亡风险，5年OS分别为42.9%和33.4%。停药率（15.4% vs 9.8%）多因肺炎或放射性肺炎但未影响患者报告结局。事后分析提示：PD-L1≤1%或携带EGFR激活突变者无明显OS获益。基于 PACIFIC 结果，度伐利尤单抗成为欧美不可切除Ⅲ期NSCLC的标准巩固治疗。
PACIFIC试验未纳入序贯放化疗（sCRT）人群，因此该模式下ICI巩固治疗的证据不足。单臂2期PACIFIC-6试验在sCRT后使用度伐利尤单抗（最长24个月），显示良好疗效与安全性（中位PFS 13.1个月，中位OS 39.0个月）。随后，未发表的3期PACIFIC-5试验纳入381例EGFR/ALK野生型患者，在cCRT或sCRT后比较度伐利尤单抗与安慰剂。巩固治疗显著延长PFS（14.0 vs. 6.5个月；HR，0.75），cCRT与sCRT均获益，且PD-L1≥1%者效果更佳。OS虽趋势更优，但未达显著性。两组≥3级不良事件及肺炎发生率相近。研究支持无论诱导方案为何均可使用度伐利尤单抗，但不支持在进展前无限延长治疗周期。
吴一龙教授领衔的3期GEMSTONE-301试验评估了舒格利单抗在381例不可切除Ⅲ期NSCLC患者中的巩固治疗作用。结果发现，无论cCRT还是sCRT后接受ICI巩固治疗，PFS（10.5 vs. 6.4个月；HR，0.65）均显著改善。OS亦显著延长（未达到 vs. 25.9个月；HR，0.69），3年OS率分别为55.0%和29.5%。≥3级治疗相关不良事件为11.4% vs 5.6%。研究虽未系统评估PD-L1，但总体结果支持其作为有效巩固方案。
尽管部分研究存在缺乏脑转移基线评估、放疗细节缺失及化疗方案不一致等局限，但整体证据表明：ICI已成为不可切除Ⅲ期NSCLC放化疗后巩固治疗的标准选择。
双重ICI巩固治疗
仅有三分之一接受PACIFIC方案治疗的患者在5年后仍存活且无疾病进展，因此强化巩固治疗策略已成为重要的研究方向。将ICI与具有互补作用机制的治疗手段相结合，有望增强抗肿瘤免疫力，可能克服抗PD-L1抗体的主要耐药性，并实现更广泛、更持久的疾病控制。
在转移性肿瘤治疗中，抗CTLA-4与抗PD-L1双重免疫检查点抑制已展现协同活性及长期获益，尤其对PD-L1阴性肿瘤亚组患者可能具有显著优势。该双重免疫检查点抑制方案亦被探索用于不可切除Ⅲ期NSCLC患者的巩固治疗。2期BTCRC Lung16-081试验评估了对经放化疗后无进展的患者，采用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗巩固治疗（最长6个月）与单药纳武利尤单抗的疗效。尽管治疗周期缩短，两组中位PFS相当（25.4个月 vs. 24.5个月），且较历史对照组显著改善18个月PFS。双免疫检查点抑制剂方案还显著增加了免疫相关不良事件（irAEs）的发生率（84% vs. 65%），且不受患者年龄影响，但未改变生存结局。
癌细胞外核苷酸酶CD73的上调会增加细胞外腺苷生成，从而促进免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的形成。NKG2A是T细胞和NK细胞表达的细胞表面受体，通过与非经典MHC I分子HLA-E结合，抑制细胞因子分泌及这两类细胞的直接细胞毒性作用。因此，CD73与NKG2A均被视为潜在新型免疫相关药物靶点。随机2期COAST试验入组189例经放化疗后未进展的不可切除Ⅲ期NSCLC患者，比较度伐利尤单抗巩固治疗与联合抗CD73单抗或抗NKG2A单抗的疗效。
两组联合治疗均获得更高客观缓解率 （抗CD73单抗组35%，抗NKG2A单抗组40.3%，单药度伐利尤单抗组23.9%），PFS更长（中位数分别为21.1个月和19.8个月，单药组7.3个月），总生存期亦显著延长（两联合组中位数未达到，单药组40.9个月）。三组患者3级及以上不良事件发生率相当，各组肺炎风险亦无显著差异。然而关键问题在于，COAST试验中度伐利尤单抗组的表现逊于PACIFIC试验，且存在PD-L1状态未明确判定、选择客观缓解率（ORR）作为主要终点等局限性，导致无法对这些新策略的疗效作出定论。因此，这些方案正在进行中的3期PACIFIC-9试验中接受进一步评估。
TIGIT是一种抑制性免疫检查点受体，表达于NK细胞及T细胞（包括CD4+、CD8+和Treg细胞）。2期试验数据提示，在PD-L1高表达TPS≥50%的转移性NSCLC患者中，抗TIGIT抗体与抗PD-L1抗体的联合方案可能具有协同效应。然而，在相同适应证下评估抗TIGIT抗体tiragolumab联合抗PD-L1抗体阿替利珠单抗与单药阿替利珠单抗的3期SKYSCRAPER-01试验中，尽管联合治疗组两项主要终点（PFS和OS）均出现数值改善，但均未达到预设目标。
正在进行的3期PACIFIC-8试验正探索抗TIGIT抗体domvanalimab作为化放疗后巩固治疗，与标准治疗度伐利尤单抗在不可切除PD-L1阳性（PD-L1 TC≥1%）Ⅲ期NSCLC患者中的疗效比较。在3期SKYSCRAPER-03试验中，针对PD-L1未筛选患者群体，正将阿替利珠单抗联合替拉古单抗（另一种抗TIGIT抗体）的巩固治疗方案与度伐利尤单抗进行对照研究。
ICI同步cCRT
鉴于临床前证据提示放疗与免疫治疗具有协同效应，人们开始探索cCRT与ICI同步治疗的疗效与安全性。NICOLAS、KEYNOTE-799与DETERRED等2期试验验证了此思路，但均受限于小样本、非随机或单臂设计，且难与cCRT结束后ICI巩固治疗的PACIFIC试验进行比较。
近年来，多项3期试验探索了ICI同步cCRT的疗效。PACIFIC-2纳入328例患者，结果显示，ICI同步cCRT+度伐利尤单抗巩固治疗并未改善PFS（13.8 vs. 9.4个月；P=0.2）或OS（36.4 vs. 29.5个月；P=0.8）。研究亦受到未将PET纳入标准分期、治疗质量信息缺失及早期毒性导致停药等限制。
三组对照的CheckMate 73L试验纳入925例不可切除Ⅲ期NSCLC患者，对三种方案进行比较：纳武利尤单抗+cCRT后序贯纳武利尤单抗＋伊匹木单抗（A组）、纳武利尤单抗+cCRT后序贯单药纳武利尤单抗（B组），以及标准治疗——cCRT后序贯度伐利尤单抗（C组）。试验未达到主要终点：A组与C组相比PFS无显著改善（16.7个月 vs. 15.6个月；HR，0.95；P=0.65）。按PD-L1表达分层，各组PFS亦无差异。双免疫治疗（A组）亦未改善总生存期（34.6个月 vs. 40.2个月；HR，1.12），B组与C组结果一致。
cCRT联合免疫治疗显著增加肺炎风险：任何级别肺炎在A、B、C组三组分别为22%、25%和14%，3~4级肺炎为9%、6%和1%。治疗相关死亡率亦呈递增趋势（A组3%、B组3%、C组<1%），共15例死于治疗相关性肺炎。这些安全性问题可能限制免疫联合同步放化疗的获益空间。
PACIFIC-2与CheckMate 73L试验结果凸显在不可切除Ⅲ期NSCLC中ICI同步cCRT的复杂性。局限期小细胞肺癌患者的类似研究也出现相似的阴性结果，进一步印证了同步治疗的局限性。其原因可能是多方面的：淋巴结照射可能削弱抗原呈递功能，而放射诱导的淋巴细胞减少症——已被确认为独立的不良预后因素——亦可能显著影响免疫治疗效果。2025年公布的3期EA5181试验（n=660）进一步证实：度伐利尤单抗同步cCRT并未改善PFS（15.5 vs. 16.4个月）或OS（41.5 vs. 39.4个月），≥3级不良事件发生率亦无差异。至此，度伐利尤单抗同步方案被明确证实无额外获益。
正在进行中的研究可能带来更多希望。例如，1/2期CHORUS试验纳入41例不可切除Ⅲ期NSCLC患者，以评估皮下注射卡那单抗联合cCRT，继而以卡那单抗联合度伐利尤单抗进行巩固治疗的疗效。2025年9月公布的结果显示，该试验达到其主要终点：2年PFS率从PACIFIC历史数据的46%提升至67%，且总体安全性可接受。
一项随机2期试验JNJ-90301900评估了一种可被放射治疗原位激活的铪氧化物纳米粒子作为放疗增敏剂的潜力；另一项2期试验则评估了CTLA4+PD-1双特异性抗体卡度尼利单抗在cCRT后强化抗肿瘤免疫反应的可行性。
ICI±化疗诱导治疗
基于KEYNOTE-671以及CheckMate 816等试验在可切除NSCLC患者中的成功经验，并考虑到高达25%的患者可能无法接受放化疗后的ICI巩固治疗，人们开始探索ICI（联合或不联合化疗）后序贯放化疗在不可切除Ⅲ期NSCLC患者中的疗效与安全性。
单臂2期AFT-16试验评估了在cCRT前应用阿替利珠单抗诱导治疗，并对未进展患者给予两周期巩固化疗联合阿替利珠单抗（最长1年）。试验共入组62例患者，其中73%的PD-L1 TPS＜1%。仅41.9%患者完成全程治疗。主要终点（12周疾病控制率）为74.2%，中位PFS为30.0个月、24个月OS率为73.7%，疗效与PD-L1状态无关。27.4%患者发生≥3级免疫相关不良事件（irAEs），包括1例5级肺炎。值得注意的是，以cCRT完成为起点计算的24个月PFS为66.3%，优于PACIFIC的45%，提示该方案可能具有临床优势，但其改善是否源于诱导性ICI仍不明确。
在2期PACIFIC-BRAZIL试验中，度伐利尤单抗联合化疗诱导治疗后给与ICI同步联合cCRT及ICI巩固治疗。试验共纳入49例患者，12个月PFS率达68.1%，以巩固治疗起点计算的PFS率为66.4%，但≥3级不良事件高达82%。此外，多项正在进行的2期试验正探索不同诱导治疗策略，包括：帕博利珠单抗+TROP2抗体偶联药物、斯鲁利单抗联合化疗、阿替利珠单抗联合替拉古单抗、舒格利单抗联合化疗。
SPRINT试验探索了无化疗方案：在25例PD-L1 TPS ≥50%的患者中，先进行3周期帕博利珠单抗诱导治疗，随后依据PET分层给予个体化胸部放疗，并进行最长1年的帕博利珠单抗巩固治疗。放疗总剂量48~55 Gy/20次。中位PFS达26个月，结果很有前景，但样本量小、未随机分组及随访期限较短。
对于初始接受免疫联合化疗诱导的患者，后续ICI巩固治疗的价值仍不明确。2期GASTO-1091试验在诱导（纳武利尤单抗+化疗+低剂量分次放疗54 Gy +每周同步化疗）后，将患者分为ICI巩固治疗组与观察组。ICI巩固治疗组PFS显著改善（未达到 vs. 12.2个月；HR，0.49；P=0.003），OS亦呈改善趋势（18个月OS率为73% vs. 61%）。该项研究结果提示：诱导治疗后过度降阶梯可能削弱生存结局。总体而言，多数试验支持在cCRT前实施化疗-免疫诱导很有潜力，但毒性反应仍值得警惕。
携带驱动基因突变的不可切除Ⅲ期NSCLC
关于EGFR突变状态对Ⅲ期NSCLC患者CRT后PFS的影响，现有研究结果并不一致。部分研究显示PFS无差异，另一些则提示EGFR突变患者PFS更短。但各研究一致认为：EGFR突变型患者远处转移风险更高，尤其容易发生中枢神经系统（CNS）进展。
随后研究进一步探讨了度伐利尤单抗巩固治疗在EGFR突变型NSCLC中的疗效。PACIFIC试验的35例EGFR突变患者回顾性分析显示，度伐利尤单抗并未改善PFS（11.2个月 vs. 10.9个月；HR，0.91）或OS（46.8个月 vs. 43.0个月；HR，1.02）。但韩国一项纳入339例CRT后无进展患者（41例EGFR突变、19例ALK阳性）的多中心研究显示，EGFR/ALK 突变与野生型患者的PFS接近（21.4个月 vs. 21.0个月；HR，0.76）。另有研究提示PD-L1≥1%可能是EGFR突变型患者的不良预后因素。基于这些差异性结果，第三代EGFR TKI因在辅助治疗和转移性疾病中已证实获益，并具备更强的CNS渗透能力，被认为是合理的巩固治疗方向。
3期LAURA和POLESTAR试验分别评估了奥希替尼与奥莫替尼作为携带常见敏感突变（Ex19del、L858R）患者在同步或序贯CRT后的巩固治疗。两项试验均获得显著PFS改善：LAURA试验中奥希替尼组中位PFS为39.1个月，而安慰剂组仅5.6个月（HR，0.16）；POLESTAR试验中奥莫替尼组为30.4个月，而安慰剂组仅3.8个月（HR，0.20）。
上述获益主要来自远处进展显著减少，尤其是CNS进展：LAURA试验报告CNS-PFS的HR为0.17，POLESTAR试验为0.33。两项试验的OS数据尚不成熟；LAURA试验中OS显示改善趋势（58.8个月 vs. 54.1个月；HR，0.67），但受限于安慰剂组78%的患者后续交叉接受奥希替尼。基于该疗效，奥希替尼已于2024年获得FDA和EMA批准用于此适应证。
尽管LAURA试验数据已重塑临床策略，但关键问题仍未解决：在CRT后立即启动EGFR TKI是否优于待疾病进展后再使用。LAURA试验的最终OS结果——尤其是在高比例交叉使用的背景下——可能为这一核心问题提供进一步线索。
最后，在LAURA和POLESTAR试验中，疾病进展多表现为局部区域性进展，由此引发关键问题：不可切除Ⅲ期EGFR突变患者是否应优先接受cCRT，抑或先行EGFR TKI全身治疗（可联合或不联合化疗），将局部治疗延后至疾病进展时再实施。值得注意的是，两项试验中安慰剂组中位PFS明显短于PACIFIC试验对照组及真实世界队列，引发对对照组设置及分期严格性的关注。例如，LAURA试验中仅半数患者在CRT前接受PET成像，且随机前未要求重复影像学评估，可能导致部分未检出的转移患者被纳入。独立回顾性评估亦显示，LAURA试验中奥希替尼组10%和安慰剂组7%存在基线脑转移。尽管如此，显著提升的颅内控制率、远处转移减少及PFS改善，仍为奥希替尼在此类患者中的优先应用提供支持。
随着多种可靶向基因组改变在非小细胞肺癌中的识别，确定个体化巩固策略能否普遍适用已成为重要问题。研究表明，肿瘤免疫表型因致癌驱动基因不同而存在显著差异。对于非吸烟相关突变（如ALK融合），考虑到CNS高穿透的靶向药物可明显降低脑转移风险，ALK TKI巩固治疗可能优于度伐利尤单抗，这一点正在BO42777试验中检验。相反，对于KRAS、BRAF、MET等吸烟相关驱动基因（其靶向药物对CNS活性有限），度伐利尤单抗仍是CRT后最合理的巩固选择。然而，相关证据多来自小样本研究，亟需前瞻性大规模试验进一步验证。
未来挑战
生物标志物与个性化治疗
基线PD-L1表达目前是指导不可切除Ⅲ期NSCLC巩固治疗的唯一生物标志物，但其预测价值仍具争议。PACIFIC试验的事后亚组分析提示，PD-L1＜1%患者接受度伐利尤单抗OS无法获益。然而，该分析存在样本采集不足、检测假阴性风险高，以及治疗前样本忽略PD-L1动态变化等局限。PACIFIC-5试验的亚洲人群结果亦显示PD-L1＜1%亚组PFS获益有限。然而，单一PD-L1指标不足以指导该人群的精准治疗，亟需更可靠的生物标志物以避免过度治疗和毒性。
ctDNA监测用于识别放化疗后的微小残留病灶（MRD），可增强治疗分层能力。多项研究显示MRD阳性与更高的进展风险相关，而ICI巩固治疗仅在MRD阳性患者中显示PFS益处。ctDNA动态亦具预后意义：ICI治疗期间ctDNA升高或巩固结束时持续MRD阳性均提示不良PFS预后。目前，评估MRD指导的ICI巩固治疗策略的3期试验正在开展。然而，ctDNA受限于成本高、敏感性不足及标准化缺乏，现阶段尚不能进入常规使用。
在EGFR突变型Ⅲ期NSCLC中，终身EGFR TKI巩固治疗（如LAURA试验所用）可能导致部分低风险患者过度治疗，因此亟需引入MRD等生物标志物实现个体化治疗。基于ctDNA的“间歇治疗”“停药-再挑战”等策略可能延缓耐药出现，正在3期APPROACH试验中评估。
放射组学作为一种从CT中提取高维定量特征的工具，在预测治疗应答和PFS方面具有潜力，但受限于模型缺乏标准化、成本效益不明及缺乏大规模试验支持。由于CRT会在早期显著改变肿瘤微环境，传统基线组织标志物（如TMB、免疫细胞浸润等）在此场景中的适用性有限。多个研究团队正通过PRECISION和VIGILANCE等研究，整合分子、免疫、影像和微生物等特征，建立纵向多维标志物体系，以推动Ⅲ期NSCLC更精准的治疗决策。
原发性与获得性免疫耐药及再挑战治疗的作用
目前约三分之二的Ⅲ期NSCLC患者在接受“放化疗＋度伐利尤单抗巩固治疗”的金标准方案后，5 年内仍会复发或死亡。ICI的应用虽改善预后，却也使后续治疗更具挑战性——既往暴露于度伐利尤单抗可能影响肿瘤对免疫治疗的敏感性。复发患者中约40%为局部区域性进展，可通过局部消融治疗或针对寡转移病灶的治疗获益；但对全身性进展患者，最佳全身治疗方案（尤其是ICI再挑战）仍缺乏明确证据。
多项回顾性真实世界研究表明，CRT＋度伐利尤单抗后进展患者通常以铂类化疗作为标准治疗。但有关疗效的结果不一致：部分研究显示仅在度伐利尤单抗获得较长PFS（>12个月）的患者中化疗效果更佳；另一些研究则未观察到铂类与非铂类方案在PFS上的差异；ICI联合化疗在部分研究中也未优于单纯化疗。
相反，有一项包含197例患者的队列研究提示：ICI再挑战可改善PFS（HR，0.67）和OS（HR，0.61），但这一获益仅见于“非度伐利尤单抗治疗期间进展”的患者，提示对度伐利尤单抗的原发耐药（<6个月即进展）可能预示较差的再次免疫治疗应答。其他研究也报告化疗＋ICI与单纯化疗的疗效无差异，且约半数患者对度伐利尤单抗存在原发性耐药。
总体来看，目前证据有限且结论不一致，凸显了开展前瞻性研究的迫切需求，以确认再挑战的适用人群、识别可预测获益的生物标志物，并优化后续治疗策略。对于度伐利尤单抗后进展患者，尤其需关注治疗结束至复发的间隔时间。
ICI巩固治疗方案探索
当前ICI巩固治疗的疗程仍缺乏明确依据。虽然度伐利尤单抗12个月已成为标准方案，但最佳治疗时长尚未确定，GEMSTONE-301甚至探索了舒格利单抗长达2年的方案。然而，真实世界数据显示，许多患者难以坚持至一年疗程——约21%因毒性提前停药，中位治疗持续时间仅7个月，最终只有约三分之一患者完成了整个12个月疗程。
现有药代动力学和药效学证据提示，较短疗程可能已足以维持免疫效应：抗PD-1抗体半衰期可达20天，单次给药后循环T细胞上的PD-1占位可持续超过2个月，而治疗时长与生存并无明确关联。2期BTCRC Lung16-081试验也显示，cCRT后给予纳武利尤单抗6个月（可联合伊匹木单抗）即可获得与历史对照相比更好的18个月PFS。尽管结果令人鼓舞，但尚无3期证据支持缩短疗程，因此亟需前瞻性研究明确ICI巩固治疗的最佳剂量与时长。
另一关键问题是：是否所有患者都需要放化疗后的巩固免疫治疗？在PACIFIC试验中，单纯cCRT即可使约20%患者在5年时无进展生存。ctDNA有望用于区分复发风险，但当前敏感度有限，其作为预后指标或治疗获益预测因子的价值（如部分回顾性研究及BTCRC试验探索性分析所示）仍需随机研究验证。
转化为可切除肺癌
基于新辅助治疗（化疗联合免疫检查点抑制剂）在可切除早期NSCLC中展现的显著疗效，多个队列研究与临床试验开始探索：诱导治疗是否能使“临界可切除”或“基线不可切除”的Ⅲ期患者实现可切除性。然而，由于临界可切除NSCLC缺乏统一定义，一些研究可能因纳入过多原本即可切除的患者而产生选择偏倚，影响对真实转化手术比例的评估。
一项1期试验显示，在放化疗前接受度伐利尤单抗诱导治疗并复查分期后，基线N2/N3患者中73%（8/11）出现临床显著降期，但15例中有7例出现≥3级免疫相关不良事件。另一项回顾性研究纳入112例Ⅲ期交界可切除NSCLC（T4/N2/N3），84例（75%）完成手术，其中29%达到病理完全缓解，所有基线N3患者均降期至ypN0，中位无事件生存期达52.6个月。这些结果提示诱导治疗可为部分原本不可切除的患者创造手术机会，但仍需前瞻性证据证实手术是否真正优于PACIFIC方案。
我国研究者开展的一项多中心2期试验进一步验证了转化治疗的可行性：SHR-1701（PD-L1抗体与TGF-βR II融合的双功能药物）联合或不联合化疗诱导后，107例不可切除Ⅲ期患者中有25%实现手术切除，且均为R0；手术组未达到中位EFS，而根治性CRT组EFS为24.2个月。手术组的18个月EFS为74.1%，CRT组为57.3%，均优于PACIFIC研究。尽管仍需大规模随机试验验证，这些结果强调了手术在Ⅲ期不可切除NSCLC中可能被低估的作用，也为探索更强化的诱导治疗（如抗体药物偶联物）提供新方向。
正在进行的2期DT-BRIDGE试验进一步比较度伐利尤单抗联合化疗的新辅助手术策略 vs. cCRT后的巩固治疗，治疗模式根据诱导后MDT评估决定。然而，缺乏系统性诱导后再分期，限制了对真实可切除化比例的判断。
在EGFR突变型不可切除Ⅲ期NSCLC中，转化治疗同样具潜力。一项2期试验显示，新辅助奥莫替尼治疗后，51例患者中有23例（45%）实现切除，3例（13%）达到病理学完全缓解。该结果具有假说生成意义，需通过更大样本前瞻性研究，验证其能否优于LAURA和POLESTAR试验所示的EGFR TKI巩固治疗模式。
总结
PACIFIC验奠定了不可切除局部晚期NSCLC的标准治疗方案，凸显ICI在该疾病中的关键作用，并与其在新辅助及晚期治疗中的成功相呼应。值得注意的是，与术后辅助抗PD-L1治疗相比，度伐利尤单抗作为放化疗后巩固治疗表现出更大的获益幅度，提示其可能与放疗存在协同效应。随机分组5年后，度伐利尤单抗组仍有43%的患者存活，但仅约三分之一患者存活且无进展，加之PD-L1阴性患者获益不明，均反映当前标准方案仍需优化。
目前针对不可切除Ⅲ期疾病优化ICI-CRT方案的研究主要沿三条路径推进：其一，强化放化疗后的巩固治疗以减少远处复发并逆转放化疗诱导的免疫抑制，多项试验正在检验强化ICI是否能进一步改善结局；其二，将ICI与放化疗同步应用，但已完成的研究未显示生存获益且毒性更高，提示需更好地理解放疗与免疫之间的生物学交互；其三，在放化疗前采用诱导化疗联合ICI，其理论基础类似可切除患者中的新辅助方案，早期研究显示可行，但临床价值仍需大规模随机试验验证。与此同时，LAURA和POLESTAR试验证实EGFR TKI在EGFR突变型Ⅲ期不可切除患者中的显著作用，而该亚组通常难以从ICI获益。
尽管研究不断推进，Ⅲ期不可切除NSCLC的治疗仍存在重要挑战。未来重点包括：在常规临床中引入ctDNA指导的MRD检测以实现精准巩固治疗；优化不耐受CRT患者的替代治疗策略；在PD-L1之外建立更全面的分子分型体系；改进放疗技术以增强与ICI的协同效应；以及制定更明确的复发后管理路径。此外，如何将部分患者从“不可切除”转化为“可切除”仍是关键研究方向。
总体而言，改善标准治疗需要多学科协作，并同时解决治疗强化、毒性控制、患者选择及复发管理等多重问题。能否再次出现类似PACIFIC试验的突破仍未可知，但持续优化和创新对改善这类患者的长期结局至关重要。
参考文献
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