作者：王琰，田锋，靖昌庆
文章来源：中华胃肠外科杂志, 2025, 28(06)
摘要
新辅助放化疗（NACRT）是局部进展期直肠癌（LARC）的标准治疗方案，但病理完全缓解（pCR）率低。免疫治疗的引入为LARC治疗带来新方向。在错配修复缺陷（dMMR）或微卫星不稳定（MSI-H）的LARC患者中，程序性死亡受体-1（PD-1）单抗治疗效果确切，能使患者获得较高的临床完全缓解（cCR）率和pCR率，为等待观察（W&W）策略提供可能，但仍需长期随访和大样本研究。而在错配修复完整（pMMR）或微卫星稳定（MSS）的LARC患者中，单用PD-1单抗效果欠佳，因此多项研究探索联合治疗策略。免疫治疗联合放化疗可提高pMMR/MSS型LARC患者的pCR率，不同联合方案各有优劣，且免疫治疗加入未明显增加严重不良反应。值得注意的是，免疫治疗后影像学评估与病理诊断一致性差，影响治疗方案制定。未来，免疫点检查抑制剂在pMMR/MSS型LARC中的最佳治疗模式有待明确，双免治疗和联合血管靶向药物治疗等研究逐渐开展，同时需深入研究生物标志物，借助多组学和人工智能技术实现精准化和个体化治疗，平衡短期疗效和长期临床价值。
一、免疫治疗在dMMR或MSI-H型LARC中的进展
针对LARC新辅助放化疗，目前已经建立了放化疗、临床和放射反应评估以及治疗后监测的方案 ［ 10 ］ 。但对于LARC患者新辅助治疗时机把握，方案的选择仍不确切。随着新辅助治疗患者中pCR率不断提高，且低位直肠癌患者手术治疗可能面临肛门是否保留及较高的术后并发症，等待观察（watch and wait，W&W）策略正受到更多关注。在W&W策略实施过程中，如何精准评估患者对治疗的反应、判断是否适合该策略成为关键问题。因此，近年来临床研究结局指标将临床完全缓解（clinical complete response，cCR）引入观察，通过i-cCR（image-cCR，影像学临床完全缓解）筛选适合W&W的患者，并定期随访，患者由此避免手术并可能获得器官保留。
Cercek等 ［ 4 ］ 开展了一项针对12例dMMR或MSI-H型LARC患者的单臂Ⅱ期试验，先给予9个周期（约6个月）多塔利单抗（dostarlimab，500 mg，每3周1次），随后给予长程放化疗（long course radiochemotherapy，LCRT），81%的患者多塔利单抗治疗后的9周内症状缓解，12例患者接受免疫治疗后全部达到cCR（100%），全部采取W&W，所有患者随访过程中未出现疾病进展和复发，避免接受标准放化疗和手术。Chen等 ［ 11 ］ 研究显示，16例可评估的dMMR或MSI-H型LARC患者接受4个周期信迪利单抗（sintilimab）单药治疗后，首次评估有15例在影像学评估肿瘤缩小，12例接受8个周期免疫治疗后达到cCR或pCR，其中9例选择W&W，中位随访17.2个月后未出现疾病复发或死亡情况。先前的NICHE-2研究 ［ 12 ］ 、PICC研究 ［ 13 ］ 、KEYNOTE-177研究 ［ 14 ］ 在dMMR结肠癌中发现，免疫治疗与更高的pCR率有关。相较于标准放化疗，从cCR和pCR角度看，dMMR LARC患者接受免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）治疗能够明显获益；从器官保留和生存获益角度看，dMMR型LARC患者接受ICI治疗可使肿瘤降期、缩小，为患者提供W&W策略和非手术治愈的选择，从而提高生活质量；从短期随访数据来看，患者接受ICI后选择W&W后疗效确切，无疾病进展和复发，但仍需更长时间随访和更大样本的临床试验研究 ［ 4 ， 11 ］ 。由此可见，MMR或MSS检测是优化治疗决策的核心，建议LARC患者常规进行检测，避免盲目接受传统放化疗造成治疗过度或无效治疗。
9个周期多塔利单抗单药治疗（每3周1次）后联合LCRT的效果可能优于单用8个周期信迪利单抗（每3周1次）（100%比84.6%） ［ 4 ， 11 ］ 。这种差异也可能与免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）暴露时间有关，在Chen等 ［ 11 ］ 的研究中，2例患者在8周期基础上继续治疗4和17个周期后达到cCR，这提示免疫治疗暴露时间可能是影响cCR率因素之一。由此可见，免疫治疗联合放疗增敏效果似乎更好，但总生存率和无病生存率等远期生存指标仍需长期随访检验，两项研究样本量较少，仍需更大样本量的临床试验研究检验。
此外，在Chen等 ［ 11 ］ 的研究中出现1例信迪利单抗治疗完全无效的患者，在完成4个周期信迪利单抗治疗后，MRI显示肿瘤体积增大，被认为对ICI原发性耐药，dMMR对ICI原发性耐药较少被观察到，但在转移性dMMR直肠癌患者中被报道。肠道菌群对ICI耐药性也发挥作用，如具核梭杆菌 ［ 15 ］ 。两项试验表现出较好的安全性，Chen等 ［ 11 ］ 研究中接受信迪利单抗治疗后53%患者出现免疫相关不良反应，最常见的是疲劳、发热（18%），有1例3级不良反应（3级脑炎）。Cercek等 ［ 4 ］ 研究中接受多塔利单抗治疗的患者中75%出现不良反应，但没有出现3级及以上不良反应。
二、免疫治疗在dMMR或MSI-H型LARC中的进展
尽管免疫治疗在dMMR或MSI-H直肠癌中有较高的有效性（75%~100%），但其在pMMR或MSS型结直肠癌中疗效较差 ［ 5 ］ 。而pMMR或MSS型结直肠癌占比在直肠癌中占比极高，高达90%~95% ［ 16 , 17 ］ 。LARC患者可以从NACRT中获益，但仅有11%~15%的患者获得pCR ［ 18 , 19 ］ 。鉴于上述治疗困境，越来越多研究将免疫治疗与增敏治疗联合应用于pMMR或MSS型LARC中，旨在提高其pCR率，改善长期生存获益。
NECTAR研究评估了LCRT联合替雷利珠单抗（tislelizumab）免疫治疗在pMMR型LARC患者中的有效性与安全性。研究纳入50例LARC患者（其中49例为pMMR），治疗方案为同步进行LCRT（50 Gy联合卡培他滨）及3周期替雷利珠单抗（200 mg，每3周1次）。患者在接受新辅助免疫治疗6~12周后，接受全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME），结果显示，pCR率达40%（20/50） ［ 20 ］ 。VOLTAGE-A研究对42例LARC患者（37例MSS，5例MSI-H）采用LCRT（50.4 Gy联合卡培他滨）联合5周期纳武利尤单抗（nivolumab，240 mg，每2周1次）治疗。患者在新辅助放化疗结束12周后接受手术，MSS组TME术后pCR率为30%（11/37） ［ 21 ］ 。对比两项研究，虽然均采用LCRT联合免疫治疗模式，但NECTAR研究采用放化疗与免疫治疗同步进行的策略 ［ 20 ］ ；而VOLTAGE-A研究采用序贯治疗方案 ［ 21 ］ 。已有研究表明，尽管同步放化疗与免疫治疗会增加治疗相关不良反应风险，但在肺癌治疗中证实，该方案可增强疗效，获得更高的pCR率 ［ 22 ］ 。
Lin等 ［ 23 ］ 开展的研究纳入30例LARC患者，先进行5×5 Gy的短程放化疗（short course radiochemotherapy，SCRT），1周后给予2周期CAPOX联合卡瑞利珠单抗（camrelizumab）治疗，再过1周行根治性手术。在可评估的26例pMMR患者中，pCR率达到46.2%（12/26）。相较于NECTAR研究，Lin等 ［ 23 ］ 采用大分割短程放疗及2周期CAPOX治疗，提升了pCR率（46.2%比40.0%），但治疗相关不良事件（treatment-related adverse event，TRAE）发生率高达96.7%（29/30），其中3级不良反应8例；而NECTAR研究TRAE发生率为56%（28/50），3级TRAE发生率仅4%（2/50） ［ 20 ］ 。这可能是由于NECTAR研究中单纯口服卡培他滨，未采用CAPOX方案。
NRG-GI002研究中，试验组与对照组均先接受6周期FOLFOX诱导化疗，之后试验组接受LCRT联合帕博利珠单抗治疗（最多6个周期），对照组仅接受LCRT治疗。患者在放疗结束8~12周后手术；结果显示，从新辅助直肠（NAR）评分和pCR结果来看，诱导化疗联合免疫化疗在LARC治疗中的效果提升有限（31.9%比29.4%） ［ 24 ］ 。这可能与大剂量诱导化疗导致患者免疫抑制，进而削弱免疫治疗效果有关。Shamseddine等 ［ 25 ］ 的单臂研究也观察到类似现象。此外，NRG-GI002研究中试验组有54.3%的患者未完成帕博利珠单抗的完整疗程，这同样可能限制了治疗效果 ［ 24 ］ 。
Lin等 ［ 26 ］ 在Ⅲ期随机对照试验UNION中，首次进一步验证了SCRT联合免疫治疗的效果。研究将231例LARC患者分为两组，试验组113例，在SCRT后1周接受2个周期卡瑞利珠单抗（200 mg/m²，每3周）联合CAPOX方案治疗；对照组118例，在接受LCRT同时口服卡培他滨2周接受2个周期CAPOX方案治疗。结果显示，试验组的pCR率显著高于对照组（39.8%比15.3%）；在217例pMMR型LARC患者中（试验组105例，对照组112例），同样观察到试验组pCR率明显提升（40%比16.1%）；同时，在231例LARC患者中，试验组的手术保肛率也呈现出较好趋势（94.2%比89.9%），且两组TRAE发生率（29.2%比27.2%）和术后并发症发生率（40%比40.8%）相近 ［ 26 ］ 。
Li等 ［ 27 ］ 将TNT与免疫治疗相结合，对pMMR型LARC患者进行治疗。患者首先接受3个周期CAPOX联合卡瑞利珠单抗治疗，随后接受LCRT（口服卡培他滨），无进展患者追加2个周期CAPOX巩固化疗，并在放化疗结束10周内进行手术。该研究的完全缓解（complete response，CR）率为44%（11/25），pCR率为33%（7/21），表明化疗联合免疫诱导后序贯放化疗的TNT新辅助治疗模式对pMMR型高危直肠癌患者有效 ［ 27 ］ 。不过，与NECTAR ［ 20 ］ 、UNION ［ 26 ］ 和Lin等 ［ 23 ］ 的研究相比，Li等 ［ 27 ］ 研究中的保肛手术率明显较低（66.7%比89.1%、94.2%、88.9%），患者肿瘤距肛缘的中位距离分别为5.3 cm比5.4 cm、4.7 cm（UNION未提及）。推测TNT较长时间的放化疗导致直肠系膜及其周围盆壁组织水肿、纤维化程度较重，增加了手术难度，进而导致吻合口漏发生率较高（3/14），但这一推测尚缺乏相应研究证实。
Xiao等 ［ 28 ］ 开展了NACRT联合免疫治疗的研究，将134例pMMR型LARC患者随机分为对照组和试验组，每组67例。对照组先进行1个周期CAPOX诱导化疗，之后接受LCRT（45 Gy）联合2个周期CAPOX治疗，再进行1个周期CAPOX巩固化疗；试验组首先接受1个周期信迪利单抗联合CAPOX治疗，之后接受LCRT（45 Gy）联合2个周期CAPOX+信迪利单抗治疗，之后接受1个周期CAPOX联合信迪利单抗治疗。结果显示，信迪利单抗显著提高了CR率（44.8%比26.9%），且该方案安全可行，试验组的pCR率也高于对照组（36.8%比28.6%）。
为进一步验证TNT联合免疫治疗在pMMR/MSS型LARC患者中的有效性和安全性，TORCH研究 ［ 29 ］ 在121例pMMR型LARC患者中开展了Ⅱ期随机对照试验，比较不同iTNT（PD-1抑制剂联合全程新辅助治疗）方案的治疗效果。序贯组62例pMMR型LARC患者接受SCRT（25 Gy，分5次）联合6个周期特瑞普利单抗（toripalimab）免疫治疗（240 mg，每3周1次）与CAPOX化疗；诱导组59例pMMR型LARC患者首先接受2个周期诱导化疗联合免疫治疗，随后接受SCRT（25 Gy，分5次）联合4个周期特瑞普利单抗免疫巩固化疗；序贯组和诱导组分别有74.2%和86.4%的患者完成6个周期治疗，两组分别有27例（43.5%）和21例（35.6%）达到cCR，各有16例进入W&W；两组的pCR率均为50%，CR率分别为56.5%和54.2%。然而，在接受TME手术的患者中，两组的保肛手术率低于NECTAR ［ 20 ］ 和UNION ［ 26 ］ 试验以及Lin等 ［ 23 ］ 的研究（序贯组保肛率：72.5%，诱导组保肛率：82.4%比89.1%、94.2%、88.9%）。在所有入组患者中，随访结束时最终序贯组和诱导组分别有51例（82.3%）和51例（86.4%）患者成功保留肛门括约肌。鉴于TORCH研究 ［ 29 ］ 中80.2%的患者肿瘤距离肛缘<5 cm，iTNT治疗方案有望成为pMMR或MSS型LARC患者保留肛门的有效选择。此外，手术豁免（cCR患者）也是影响LARC患者器官保留的重要因素，序贯组的cCR率明显高于诱导组（43.5%比35.6%），这可能与SCRT完成后免疫联合化疗的作用时间较长（6周期比4周期）有关。与UNION试验 ［ 26 ］ 和Lin等 ［ 23 ］ 的研究相比，TORCH研究中序贯组增加了免疫化疗的周期，从而提高了疗效（pCR率：50%比40%比46.2%） ［ 29 ］ ；与Li等 ［ 27 ］ 和Xiao等 ［ 28 ］ 的研究相比，诱导组采用SCRT，并在巩固化疗中联合免疫治疗（Li等 ［ 27 ］ 未在巩固化疗中加入免疫治疗），增加了免疫治疗的周期（6周期比3周期比4周期），同样取得了更好的疗效（pCR率：50%比33%比36.8%）。TORCH试验还发现，发病年龄早是iTNT治疗不完全缓解的独立危险因素 ［ 29 ］ ；而基于SEER数据库的研究也提示，早发型LARC患者可能具有更高的不良预后风险 ［ 30 ］ 。但NECTAR研究结果显示，年龄<50岁和CEA水平<5 ng/ml是pCR的独立保护因素，同时满足这两个条件的患者pCR率可达100% ［ 20 ］ 。因此，年龄在LARC新辅助治疗中的作用仍需更多数据积累和深入研究。
在不良反应方面，几乎所有研究都表明，免疫治疗的加入并未显著增加严重不良反应。但在NRG-GI002研究中，帕博利珠单抗的加入显著提高了甲状腺功能不良的发生率（12.3%比1.2%） ［ 24 ］ 。此外，免疫治疗与不同放化疗方案联合时，不良反应发生率也有所不同。例如，TORCH研究中，SCRT优先方案相较于免疫诱导化疗方案，3级不良反应发生率更低 ［ 29 ］ 。
总体而言，免疫治疗联合放化疗增敏策略在pMMR或MSS型LARC患者中显著提高了pCR率（30%~50%），越来越多的研究也证实了LARC患者达到cCR后采用W&W策略的可行性和安全性 ［ 20,21,22,23,24，26,27,28,29］ 。iTNT结合W&W治疗策略有望成为未来的研究方向。TORCH研究比较了诱导化疗和SCRT优先两种iTNT方案的有效性和安全性，由于SCRT优先方案具有较好的cCR率（43.5%比35.6%）和更低的3级不良事件发生率（血小板减少症：24.2%比33.9%），因此被推荐 ［ 29 ］ 。这与结肠癌中的研究结果一致 ［ 31 ］ 。但需注意，诱导化疗方案可能会降低化疗的依从性，如TORCH研究中诱导组和序贯组的治疗完成率分别为74.2%和86.4% ［ 29 ］ 。目前，对于SCRT和LCRT的选择尚无定论，对比NECTAR研究 ［ 20 ］ 和Lin等 ［ 23 ］ 的研究发现，两者的选择对治疗效果似乎没有决定性影响。另外，联合奥沙利铂的化疗可能使患者处于免疫抑制状态，降低免疫治疗效果 25，32］。在iTNT治疗中，免疫诱导化疗联合免疫巩固化疗的效果优于单纯免疫诱导化疗（50%比33%） ［ 27 ， 29 ］ 。
尽管多项研究表明，免疫联合疗法显著提高了pMMR型LARC患者的pCR率，但本综述纳入的研究中，患者临床分期均为Ⅱ~Ⅲ期 ［ 20,21,22,23,24，26,27,28,29］ 。LARC定义范围的宽泛可能导致研究偏移。同时，纳入研究可能因纳入低危患者（T3a~bN0~1或T2N1）而高估了ICI联合方案对pMMR型LARC患者pCR率的提升效果。例如，Li等 ［ 27 ］ 研究中，T3分期患者比例为64%，N2分期患者比例达到76%，免疫治疗后pCR率为33%；而TORCH研究中，T3分期患者占比达到80%，N2分期患者占比47.9%，免疫治疗后两组pCR率达到50% ［ 29 ］ 。此外，MRI对临床分期的预测效能不足，可能导致患者实际分期的误判，进而夸大低危人群的治疗效果。因此，对于ICI治疗对pMMR型LARC患者pCR率的提升，仍需客观、辩证地看待。
三、新辅助免疫治疗后疗效评价
Cercek等 ［ 4 ］ 在多塔利单抗的研究中纳入12例错配修复缺陷（dMMR）的局部晚期直肠癌（LARC）患者，在患者接受多塔利单抗治疗3个月（约完成3个周期）时进行评估，结果显示，在为期3个月的随访评估中，5例患者内镜检查提示完全缓解，但其中仅有2例实现影像学完全缓解，这表明内镜下CR可能先于i-cCR。究其原因，可能是在治疗过程中肿瘤细胞虽已被消灭，但周围组织的炎性反应或修复过程仍在持续，这些变化在影像学上依然可见。
Chen等 ［ 11 ］ 在信迪利单抗的研究中发现，2例经MRI评估达到CR的患者（1例完成4个周期信迪利单抗治疗，1例完成8个周期信迪利单抗治疗），内镜检查却发现仍存在肿瘤，且术后证实未达到pCR。NECTAR研究同样报道，pMMR型LARC患者接受LCRT（50 Gy+卡培他滨）联合3个周期替雷利珠单抗（200 mg，每3周一次）免疫治疗后，术前评估达到cCR的患者中，38.9%（7/18）在术后切除标本中仍有肿瘤残留 ［ 20 ］ 。Li等 ［ 27 ］ 的研究中，12例患者经新辅助治疗后达到cCR，其中4例选择W&W，8例接受手术的患者中有1例未达到pCR。
由此可见，术前影像学和内镜检查难以提高cCR与pCR的一致性。此外，TORCH研究也观察到“假残留”现象，即34.2%（25/73）术前评估未获得cCR的患者，术后病理显示为pCR状态 ［ 29 ］ 。“假残留”现象在临床实践中并不罕见，这可能是由于治疗过程中免疫细胞浸润、炎性反应、肿瘤坏死引发水肿，导致影像学显示肿瘤形态增大。此外，假性进展可致使葡萄糖代谢旺盛，引起18F-FDG高摄取 ［ 33 , 34 ］ 。
这表明，免疫治疗后影像学评估与病理诊断的一致性仍有待深入探讨。cCR和pCR一致性较低，给影像学医师和临床医师制定个性化治疗方案带来了挑战。因此，探索新的生物预测标志物（如ctDNA ［ 35 ］ 等），提高cCR和pCR的一致性，将有助于患者采用W&W策略，从而豁免手术，实现器官保留。
值得注意的是，在直肠癌新辅助治疗后W&W策略中如何平衡“避免过度医疗”和“防止肿瘤复发”之间的矛盾至关重要。假残留率指治疗后影像学显示“异常病灶”（如瘢痕、炎性反应），但实际无活性肿瘤的患者比例。若假残留率过高，影像学和分子检测的“误判风险”增加，无法为手术决策提供可靠依据。特别是对于dMMR型LARC患者，ICI治疗后的假残留率可能因pCR率较高而显著增加，这种“假阳性”的风险要求临床医生需结合不同的评估手段，甚至多模态评估策略（如直肠超声、血清CEA、PET-CT）以提高诊断准确性。
四、未来展望
目前，ICI在pMMR或MSS型LARC中的最佳治疗模式尚未明确，诸如治疗顺序和间隔时间、SCRT与LCRT的比较、免疫及化疗周期的确定、免疫诱导与巩固或同步治疗的选择，以及cCR的判断等问题，均需更多临床研究加以探索。此外，双免疫治疗或联合血管靶向药物 ［ 36 ］ 的治疗研究也在逐步开展。近期，Gao等 ［ 37 ］ 报道，胸腺法新联合iTNT可通过改善肿瘤免疫微环境，恢复CD8 +细胞的增殖分化，阻断巨噬细胞向M2细胞极化，显著提高pCR率（61.8%比38.5%）。肠道菌群可能对ICI疗效产生一定影响，例如，具核梭杆菌及其代谢产物丁酸可通过不同信号通路提高ICI对结直肠癌的疗效 ［ 15 ， 38 ］ 。这表明，肠道菌群有望成为提高ICI疗效的靶点，值得进一步深入研究。
新辅助个性化治疗依赖于生物标志物，患者可借此进行风险分层评估和靶向治疗。但目前预测性生物标志物的准确性参差不齐，可靠性欠佳，真正应用于临床实践的生物标志物较少，且实施率不高。2018年，美国结直肠癌患者中检测率为82%，但仅局限于MMR或MSS状态检测 ［ 39 ］ 。这种较高的执行率可能归因于患者对MMR或MSS状态与肿瘤预后相关性的认识有所提高。换言之，如何让患者更清楚地认识预测性生物标志物对治疗决策的重要意义，是当前面临的又一难题。通过整合多组学、空间组学和人工智能（AI）技术，运用机器学习和深度学习模型进行综合分析，可能成为新的研究热点。例如，借助大数据寻找结直肠癌诊断和预后生物标志物、治疗靶点，以及揭示癌症干细胞对ICI疗效的预测作用等 ［ 39 , 40 , 41 ］ 。
未来，ICI临床试验的研究设计应基于多维分层。例如，区分高危（T3b~c、环周切缘阳性、侧方淋巴结阳性）与低危（T3a、环周切缘阴性）亚组；结合微卫星状态（dMMR或pMMR）、PD-L1表达或肿瘤突变负荷进行分层；合理匹配巩固化疗周期、免疫治疗时序（同步或序贯）及手术等待时间。采用复合终点，如3年DFS、pCR率、TRG和括约肌保留率等，以平衡短期疗效和长期临床价值，避免过度依赖pCR率。
放化疗的增敏作用在LARC患者的免疫治疗中已得到证实。虽然SCRT和LCRT对免疫治疗的增敏作用尚无显著差异，但仍缺乏头对头研究的直接证据。传统SCRT+iTNT相较于诱导免疫化疗+SCRT+巩固免疫化疗具有一定优势，诱导化疗可能对免疫治疗产生不利影响。此外，短期疗效（pCR）能否转化为OS、DFS等长期获益，仍需长时间随访和进一步研究。
未来的新辅助治疗模式应朝着精准化、个体化方向发展。借助患者多组学结果（转录组、基因组、蛋白组等）、肠道菌群靶向或非靶向组学，综合评估患者的生物预测标志物（ctDNA、TMB、综合阳性评分、CD8 +/效应调节性T细胞比值等），制定个性化治疗方案 ［ 42 , 43 , 44 ］ 。
参考文献【略】
平台合作联系方式
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