放疗+纳武利尤单抗+IDO1抑制剂治疗IDH野生型胶质母细胞瘤患者的I期试验结果- 协和神经肿瘤专栏

原文链接-https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-7567487/v1

文章标题：放疗+纳武利尤单抗+IDO1抑制剂（BMS-986205）治疗新诊断IDH野生型胶质母细胞瘤患者

神外前沿-协和神经肿瘤周刊讯，一项由美国西北大学等机构开展的I期临床试验(NCTO4047706)评估了IDO1酶抑制剂BMS-986205联合放疗（RT）与纳武利尤单抗（nivolumab）在新诊断胶质母细胞瘤（GBM，IDH野生型）患者中的安全性、耐受性及初步疗效，并分析肠道微生物组与生存期之间的潜在关联。研究结果于2025年9月25日发布于ResearchSquare。

研究背景

胶质母细胞瘤（GBM，IDH野生型）是中枢神经系统最具侵袭性的恶性肿瘤之一。标准治疗方案（stupp方案）包括最大范围手术切除、放疗联合替莫唑胺化疗，后续辅以替莫唑胺维持治疗及肿瘤治疗电场。然而，MGMT启动子未甲基化的患者对替莫唑胺反应较差，预后不佳。尽管免疫检查点抑制剂在多种实体瘤中取得突破，但在胶质瘤的随机试验中尚未显示生存获益。

研究团队提出，胶质瘤对免疫治疗的抵抗可能与IDO1介导的免疫抑制有关。IDO1是干扰素诱导的限速酶，催化色氨酸转化为下游的犬尿氨酸，其在GBM中的高表达与患者生存期缩短相关。临床前研究表明，IDO1抑制剂联合放疗与PD-1抑制剂可产生协同作用，显著延长生存期。

研究方法

本研究为单臂I期试验（NCT04047706），共纳入18例新诊断GBM患者，分为两个队列:

队列A:纳入12例MGMT启动子未甲基化的新诊断GBM患者，接受放疗、纳武利尤单抗及不同剂量(50mg或100mg)的BMS-986205治疗。

队列B:纳入6例MGMT启动子甲基化患者，在标准Stupp方案(放疗+替莫唑胺)基础上，联合纳武利尤单抗和较低剂量(25mg)的BMS-986205.

研究主要终点为安全性和耐受性，次要终点包括总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)及广泛的转化医学研究(外周血、粪便微生物组、肿瘤组织等)。

研究结果

1.安全性与耐受性：三药联合疗法总体安全性可控。治疗相关不良事件（TRAE）主要为低级别（表S4、S5，表S14、S15）；队列A中最常见剂量限制性毒性为转氨酶升高（表S7），而队列B中脑水肿是唯一的剂量限制性毒性表现（表S16）。在队列A中，50mg/日被确定为联合放疗与纳武利尤单抗的推荐II期剂量

表S4.队列A中与纳武利尤单抗相关的毒性不良事件的总体最差分级

表S5.队列A中与BMS-986205相关的毒性不良事件的总体最差分级

表S7 队列A中的剂量限制性毒性

 表S14.队列B中与纳武利尤单抗相关的毒性不良事件的总体最差分级

表S15.队列B中与BMS-986205相关的毒性不良事件的总体最差分级

表S16.队列B中的剂量限制性毒性

2.有效性：在队列A中，根据RANO或iRANO标准定义的缓解率显示：完全缓解（CR）为8.33%，部分缓解（PR）为8.33%，完全缓解 + 部分缓解（CR+PR，即客观缓解率）为16.67%；疾病稳定（SD）患者占比 33.33%（图1C），中位无进展生存期（PFS）为7.74个月（95% CI：3.15, 21.2）。中位总生存期（mOS）为11.5个月，其中6个月、12个月、24个月、36个月和48个月生存率分别为 83.3%、50.0%、33.3%、16.7%和16.7%（图1E，补充表S8）。队列B中均未观察到缓解（表S17）。按RANO标准评估，疾病稳定（SD）患者占比 66.67%；按iRANO标准评估，疾病稳定（SD）患者占比50%；其中，按RANO和iRANO标准判断为疑似假性进展的患者分别占33%和50%（补充表S17）。中位总生存期（mOS）为26.9个月（图S2），其中6个月、12个月、24个月和36个月生存率分别为100%、80%、60%和40%（表S18）；该队列的中位无进展生存期（PFS）为13.1个月（图S3）。

图1.(C)队列A中12例患者的iRANO和RANO缓解率；（E）本研究中12例胶质母细胞瘤（GBM）患者总生存期（OS）的Kaplan-Meier曲线。

表S8.队列A的总生存期概率

图S2.队列B患者总生存期（OS）的Kaplan-Meier曲线。其中虚线代表中位总生存期（mOS）。

图S3.队列B患者的无进展生存期（PFS）分析。虚线代表中位无进展生存期（mPFS）。

表S17.队列B中的iRANO与RANO缓解率

表S18.队列B的总生存期概率

3.生物标志物与转化研究发现：

•代谢组学：BMS-986205治疗显著降低了血清犬尿氨酸（Kyn）水平和Kyn/Trp比值，证实了其靶向作用。（图2A）

•免疫细胞分析：生存期≥24个月的患者，其外周血中初始和早期效应CD8+T细胞水平更高（图3D）。年轻患者同样显示出更强的早期CD8+T细胞效应反应（图S11）。

•肿瘤微环境：在一例长期存活后复发患者的肿瘤样本中，单细胞RNA测序显示IDO1表达在复发时显著增加（图4C），且主要富集于髓系细胞（如小胶质细胞）（图4B）。

•肠道微生物组：生存期≥24个月的患者，其粪便中富含Massilioclostridium coli、Dysosmobacter welbionis和Phocaeicola plebeius等特定菌种（图5D）。血浆中微生物来源的芳香乳酸（如吲哚乳酸）水平与患者生存期呈正相关（图5H），而苯乙酰谷氨酰胺（PAG）水平与生存期呈负相关（图5K）。

图2A.队列A的外周血代谢物分析。通过HPLC-MS/MS检测了试验指定时间点采集的血清样本中的L-色氨酸（Trp）和L-犬尿氨酸（Kyn）外周血水平。比较了以下各组间的Trp/Kyn比值。

图3D.队列A中生存期较长和较短的GBM患者的基线和C1时间点不同CD8+T细胞亚型及树突状细胞（DCs）的差异。

图4.（B）右下象限图展示了患者#105的rGBM样本中各细胞谱系的IDO1基因表达分布。（C）患者#105在初次诊断时和肿瘤复发时切除的GBM组织标本中IDO1免疫反应性的显微照片。

图5.队列A的微生物组分析。（D）四种微生物物种与存活时间相关。（H）非参数Spearman相关性分析评估首次治疗时（C1时间点）血清芳香族氨基酸及其下游代谢物水平与患者远期生存时间之间的关联。（I）在C1时间点，长期生存者（n=3）体内的芳基乳酸水平较短期生存者（n=7）显著升高。

讨论

本研究首次证实了IDO1抑制剂BMS-986205与放疗、纳武利尤单抗三药联合治疗新诊断GBM的安全性与可行性。尽管该联合方案未能显著提升整体人群的中位生存期，但在MGMT未甲基化这一预后较差的亚组中，观察到了令人鼓舞的长期生存期。

深入的转化研究揭示了与该联合治疗方案潜在疗效相关的多个生物标志物，包括外周T细胞状态、特定的肠道微生物组成以及血浆代谢物水平。这些发现为未来进一步优化GBM的免疫联合治疗策略及患者筛选提供了重要的方向和依据。