灵芝功效成分抗衰老作用研究进展- 大数跨境

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2025-03-17

导读：灵芝采摘食用记录最早要追溯至古籍《楚辞》,且在《神农本草经》中记载了灵芝具有延年益寿的作用:“灵芝,养命以应天,无毒之良药,多服久服不伤人,可使身轻气足,延年益寿。”

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2020年1月2日,灵芝被批准为新资源食品^[1],正式被纳入“药食同源”食品目录。灵芝采摘食用记录最早要追溯至古籍^[2]《楚辞》,且在《神农本草经》中记载了灵芝具有延年益寿的作用:“灵芝,养命以应天,无毒之良药,多服久服不伤人,可使身轻气足,延年益寿。”国内外研究表明灵芝具有多种化学成分,如多糖、多肽、蛋白质、脂肪酸、灵芝miRNA、生物碱等。灵芝不仅有抗肿瘤、保肝、增强免疫力等生物活性,还具有抗衰老功效。本文对灵芝中具有抗衰老作用及治疗或辅助治疗衰老相关疾病的功效成分研究进展进行综述。

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灵芝功效成分

灵芝含有多糖、多肽、三萜类、生物碱、核苷、类固醇、脂肪酸、有机胺类、吡咯、嘌呤、呋喃和维生素等功效成分,以及近几年分离纯化所得的MicroRNA(miRNA)。

1.1

多糖

从灵芝中已分离到200~300种灵芝多糖成分^[3],主要是葡聚糖和杂多糖。灵芝多糖具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤提高免疫力、调节肠道菌群、保肝等多种功效。灵芝多糖通过调节Kelch样ECH相关蛋白1(Keap1)/核因子红细胞2相关因子2(Nrf2)/血红素加氧酶1(HO-1)信号通路和促凋亡蛋白Bax/抗凋亡蛋白Bcl-2介导的细胞凋亡通路,改善环磷酰胺诱导的雄性生殖功能损伤,对不同时期的生精细胞具有保护作用^[4],将来可以作为预防和治疗化疗引起的男性生殖障碍的候选药物。

1.2

氨基酸、多肽与活性蛋白

灵芝中含有游离氨基酸、多肽及丰富的蛋白。灵芝多肽一般由2~20个氨基酸组成,灵芝中蛋白含量约占7.52%~32.05%^[5]。

1.3

萜类化合物

灵芝萜类化合物结构类型有三萜、二萜和杂萜。目前分离到的灵芝三萜类超过170种,按其结构及功能基团可分为灵芝酸、灵芝醛、灵芝孢子酸等。灵芝三萜具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化作用。10μmol/L的5种三萜类化合物灵芝酸A、灵芝酸B、灵芝醇B、灵芝酮二醇和灵芝酮三醇均可抑制端粒酶的活性,分子对接表明这些成分能够作为配体抑制端粒酶活性,在鼻咽癌治疗中发挥作用^[6]。灵芝三萜是灵芝的主要药用成分之一。

1.4

生物碱、核苷类物质与甾族化合物

灵芝含有较多生物碱,按化学结构可分为吡咯烷类、有机胺类、异喹啉类、咪唑类、吲哚类、吡啶类和嘌呤类^[7],已鉴定的主要有甜菜碱、胆碱、灵芝碱甲、灵芝碱乙、灵芝嘌呤生物碱等^[8]。核苷类物质包括腺嘌呤、鸟嘌呤、尿苷、腺苷等^[9]。灵芝生物碱可以调节人体的免疫功能,增强抗病能力,还具有抗氧化、抗肿瘤、抗炎,以及保护心血管系统和神经系统等功效。核苷类成分富集产物有良好的抗肿瘤效果,对髓性白血病细胞K562有良好的抑制活性^[10]。

灵芝中发现40多种灵芝甾族化合物,从灵芝子实体中分离的甘灵诺酮A具有适度的抑制炎症反应的能力,可用于开发新型抗炎药物^[11]。从墨西哥原产灵芝中发现的4种麦角类固醇具有抗寄生虫活性^[^12]。灵芝甾醇还具有调节免疫系统、调节机体内水盐平衡和促进身体发育的作用^[13]。

1.5

脂肪酸

灵芝中的脂肪酸存在于各个生长阶段,脂肪酸可以分为饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸,其中不饱和脂肪酸油酸与亚油酸占比较高,具有抗肿瘤、降低胆固醇和抗血栓等生物活性^[14]。

1.6

微小RNA(MicroRNA)

灵芝子实体、孢子粉中含有多达130种灵芝MicroRNA(miRNA)^[15],这是一类非蛋白质编码的由18~26个核苷酸构成的内源小分子RNA,能减少或抑制基因表达^[16]。灵芝miRNA中存在一个或者多个靶基因,这些靶基因具有信号转导的功能,可以参与包括细胞信号传导、干细胞分化、多器官发育、癌症、相变以及对生物和非生物环境胁迫的反应在内的多种生物过程^[17]。灵芝miRNA能作为生物标志物指示肿瘤治疗过程所用药物的疗效,还能下调癌细胞中蛋白的表达,介导肿瘤治疗中发生的许多信号通路,从而达到辅助治疗的效果^[18]。

1.7

维生素、矿物质与微量元素

灵芝中含有多种维生素,包括维生素B族成分、维生素C、维生素D和维生素E^[19]。灵芝中还含有硫、磷等矿物质和镁、钙、铁等微量元素。这些维生素、矿物质和微量元素具有一定的抗肿瘤、免疫调节作用,参与人体新陈代谢,还具有保肝护肝等功效。

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灵芝功效成分的抗衰老作用

衰老机制研究目前有DNA损伤学说、染色体突变学说、遗传程序学说、内分泌学说、免疫学说、自由基学说、生物膜损伤学说、端粒学说、交联学说、细胞凋亡学说等^[20]。造成衰老的原因可能有以下几个:氧化应激^[21]和包括线粒体功能障碍^[22]在内的自由基积累、兴奋性毒素、免疫炎症、细胞通路与凋亡相关蛋白。除了内在因素外,由于外界环境或者其他干预也会造成的人体衰老,如紫外线造成的光致衰老,主要表现为肤质衰老、毛发衰变、气质老化等。灵芝功效成分可以通过减轻细胞氧化应激、抑制酪氨酸酶活性和黑色素生成、调控细胞通路、干预内分泌与体内代谢、调节免疫系统、破坏病变细胞线粒体等机制协调配合发挥抗衰老作用。

2.1

灵芝多糖抗衰老作用

2.1.1

减轻氧化应激

利用含有500μg/L灵芝多糖GLP-2的培养液培育人脐静脉内皮HUVEC细胞48h之后,发现灵芝多糖能显著提升HUVEC细胞中超氧化物歧化酶SOD活性、谷胱甘肽过氧化物酶GSH-Px活性和过氧化氢酶CAT的活性,减轻氧化应激造成的损伤,同时抑制Caspase 3蛋白酶的表达,保护细胞免受缺氧损伤,灵芝多糖还能通过抑制血管内皮生长因子VEGF表达水平减轻血管内皮损伤,改善组织供氧^[23]。以灵芝多糖为修饰剂制备的纳米硒-灵芝多糖复合物,可提高小鼠骨骼肌中抗氧化酶活性,使细胞氧化应激水平降低,从而激活Nrf2信号通路,提高骨骼肌抗氧化系统的防御能力,降低骨骼肌细胞的氧化损伤,提高小鼠运动耐力,缓解小鼠的运动性疲劳,从而延缓衰老^[^24]。

2.1.2

抑制酪氨酸酶活性与黑色素生成

富含多糖的灵芝提取物GLE对蘑菇酪氨酸酶活性有很强的抑制能力,基于α-MSH促黑激素细胞表型造模实验显示,0.4mg/mL、0.8mg/mL的GLE具有显著抑制B16F10细胞酪氨酸酶活性以及黑色素生成的作用^[25]。灵芝多糖还具有提高人皮肤成纤维细胞(HSF)的活性,降低衰老细胞的比例^[26],用于美白及功能食品开发。

2.1.3

调节细胞通路、抑制炎症反应与减少氧化应激多机制联合

灵芝β-葡寡糖通过调节人克隆结肠腺癌细胞株(Caco-2)中核因子NF-κB p65蛋白的表达下调炎症因子水平、减少细胞内氧化应激,从而在肠细胞中产生抗炎作用,其中聚合度为8~24的灵芝多糖成分作用效果最佳^[27]。灵芝β-葡聚糖通过NOD样受体蛋白3炎症小体(NLRP3)/核因子κB(NF-κB)信号通路调节肠道菌群的组成并抑制炎症小体的激活,缓解认知功能障碍,可应用于缓解神经退行性疾病^[28]。灵芝多糖通过抑制晚期糖基化终产品受体(RAGE)蛋白表达,调控RAGE/Ⅳ型胶原蛋白(COL-Ⅳ)/诱导型一氧化氮合酶(iNOS)通路,减少炎症和氧化应激,改善糖尿病肾病小鼠的肾脏病理损伤和纤维化程度^[29]。灵芝多糖肽可通过调节Toll样受体4(TLR4)/NF-κB通路抑制细胞凋亡和炎性反应,改善糖尿病肾病小鼠氧化损伤^[30],也可以抑制NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路,有效缓解类风湿性关节炎症状^[31]。

2.1.4

干预内分泌与体内代谢

灵芝多糖有效改善DM引发的糖代谢紊乱,减少胰岛素抵抗;改善血脂代谢紊乱,下调过高的血脂水平;可上调糖尿病小鼠血清中超氧化物歧化酶(SOD)活力,下调丙二醛(MDA)含量,提高抗氧化酶系统活力,降低脂质过氧化损伤,调节DM引发的氧化应激,缓解DM诱发的脏器肿大的状况,对DM小鼠的肝脏、肾脏和脾脏的损伤均起到一定的修复作用^[32]。灵芝多糖可调控结肠组织病理损伤小鼠体内的促炎因子和抗炎因子分泌水平^[33],对葡聚糖硫酸钠所导致的溃疡性结肠炎以及对脂多糖造成IEC-6肠上皮细胞损伤具有显著的改善效果^[34],可治疗肠道病变。有机铬与灵芝多糖的螯合^[35],干预抑制了肝脏中游离脂肪酸的过度积累,可以有效预防高血糖和血脂异常,还与肠道微生物组成和肝脏代谢途径的调节密切相关。

2.1.5

调节免疫系统

灵芝多糖能够激活机体免疫细胞,包括淋巴细胞(T、B和NK细胞)和髓系细胞(如中性粒细胞),并刺激细胞因子的分泌,进而调节固有免疫和适应性免疫,还能够抑制由刺激因素(如脂多糖LPS、促炎因子)引起的过度免疫反应^[36]。

2.2

灵芝氨基酸、多肽与活性蛋白抗衰老作用

2.2.1

减轻氧化应激

DRVSIYGWG和ALLSISSF这两个从灵芝中分离得到的多肽^[37],在Caco-2细胞中表现出细胞保护特性,在LPS刺激后的RAW264.7巨噬细胞中,能够选择性地抑制促炎介质环氧化酶-2(COX-2)、白细胞介素-6(IL-6)、iNOS和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的转录水平,首次证实灵芝蛋白衍生的肽具有减少氧化应激和炎症的能力。从灵芝菌丝体中分离3种四肽(QLVP、QDVL、QLDL)具有抗高血压的作用^[38],而QLVP通过激活HUVEC细胞中由血管紧张素Ⅰ介导的内皮型一氧化氮合酶(eNOS)与降低血管收缩因子内皮素-1(ET-1)的表达,改善内皮细胞功能减轻氧化应激。

2.2.2

抑制酪氨酸酶活性与黑色素生成

黑色素合成酶复合体由酪氨酸酶(Tyr)、多巴色素互变异构酶(Dct)与酪氨酸酶相关蛋白1(Tyrp1)相互接触建立,这些酶的共表达增加了黑色素含量,小鼠黑色素瘤经过灵芝八肽PVRSSNCA处理,破坏了Dct-Tyrp1的相互作用,破坏酶复合体的稳定性,使黑色素生成下降^[39]。通过C-末端缩短将灵芝中分离到的原始六肽VLTCGF修饰为VLT^[40],发现修饰后的多肽抑制酪氨酸酶活性的作用更强,利用此多肽可以有效抑制黑色素的合成^[41],开发酪氨酸酶抑制剂用于治疗常见的色素沉着性皮肤病和帕金森病^[42]。灵芝重组免疫调节蛋白(rFIP-glu)通过上调小眼畸形相关转录因子(MITF)的表达,下调Tyr和Tyrp1的基因表达,从而抑制黑色素的合成[43],该重组蛋白对B16细胞的黑色素合成表现出剂量依赖性的抑制效果,特别是在500μg/mL的浓度下,细胞内黑色素量减少最高,达到16.8%。这一抑制效果与常用的美白成分熊果苷相当,具有美白皮肤,延缓细胞衰老的功效。

2.2.3

调节细胞通路

灵芝水溶性大分子蛋白聚糖FYGL的蛋白部分FYGL-3-P可以减弱内质网应激^[44],调节C/EBP同源蛋白(CHOP)/应激活化蛋白激酶(JNK)通路,保护INS-1胰腺β细胞免受胰岛淀粉样多肽(IAPP)错误折叠诱导所致的细胞凋亡,更能预防由β细胞凋亡所致的糖尿病,减缓机体衰老^[45]。

2.2.4

干预内分泌与体内代谢

灵芝氨基酸提取物具有较强的抗氧化活性和α-葡萄糖苷酶抑制活性^[46],可开发α-葡萄糖苷酶抑制剂或口服降糖药用于治疗Ⅱ型糖尿病,也可作为抗氧化剂增强人体的抗氧化防御系统^[47]。特别是适当使用甲硫氨酸,调节黑色素合成和分解,起到亮化皮肤的作用,减少黑斑与色素沉积,参与肝脏解毒与有害物质结合,降低血管内胆固醇水平,减少动脉粥样硬化等功效^[48]。

2.3

灵芝萜类抗衰老作用

2.3.1

减轻氧化应激抑制炎症

灵芝三萜(GLTs)在D-半乳糖/氯化铝诱导的小鼠模型中通过减少氧化应激和抑制炎症来改善阿尔茨海默病(AD)的病理变化和症状^[49]。

2.3.2

调节内分泌与代谢激活细胞通路

灵芝酸A是灵芝主要的三萜类化合物之一^[50],通过多种机制调节神经生长因子发挥神经保护作用,抑制皮层神经元凋亡,抑制钙敏感受体表达、激活MAPK通路,有一定抗癫痫作用^[51],可作为治疗神经系统疾病的新型临床候选药物。

2.3.3

减轻兴奋性毒素刺激

β-淀粉样蛋白前体蛋白被酶切后的Aβ1-42肽链聚集会形成淀粉样斑块沉积,影响神经递质平衡和功能,间接导致兴奋性毒素刺激,患阿尔茨海默病^[49]。灵芝三萜能够减少Aβ1-42肽链沉积,治疗AD。

2.3.4

其他方式

灵芝醇A是一种从灵芝中提取的萜类化合物,可对抗紫外线辐射引起的DNA损伤、细胞凋亡、细胞周期阻滞和炎症性皮肤损伤,有效抵抗光致外源性皮肤衰老^[52]。灵芝醇A还是一种效果显著的类固醇硫酸酯酶STS抑制剂,有益于治疗神经退行性疾病^[53]。

2.4

灵芝生物碱、核苷类物质与甾族化合物抗衰老作用

2.4.1

减轻氧化应激

灵芝核苷成分中以腺苷为主与灵芝酸A、虫草素按一定比例配好后的混合物具有强抗氧化活性,可以保护成纤维细胞免受氧化应激造成的衰老^[54]。

2.4.2

利用线粒体功能障碍清除病变细胞

灵芝胺B和灵芝胺C都具有抗氧化活性,灵芝胺B对人乳腺癌细胞系MCF-7细胞表现出抗增殖特性,通过诱导DNA断裂,使MCF-7细胞周期停滞在S期,从而降低线粒体膜电位,损害线粒体功能并增加线粒体膜的渗透性,促其凋亡^[55]。

2.5

灵芝脂肪酸抗衰老作用

2.5.1

干预内分泌与体内代谢

亚油酸作为多不饱和脂肪酸可以参与体内代谢,适量使用可以参与炎症的消除,降低血浆胆固醇水平,促进皮肤伤口的愈合^[56],抑制促炎因子的产生,激活Nrf2减轻了小鼠与脂多糖相关的急性肝损伤^[57],还可以激活心脏电压门控钾通道Kv7.1(KC-NQ1),参与调节胃液分泌,参与盐与葡萄糖稳态,治疗和预防心律失常与心源性猝死^[58]。灵芝中的O-mega-3多不饱和脂肪酸有助于控制所有类型糖尿病患者的血糖水平和血脂水平,减少了与糖尿病相关的心血管事件和死亡的发生^[59]。

2.6

灵芝miRNA抗衰老作用

2.6.1

干预体内代谢、调节细胞通路

利用灵芝miRNA进行抗衰老的研究目前较少。灵芝特异Glu-miR-01和Glu-miR-03均能促使衰老细胞中超氧化物歧化酶和总抗氧化能力水平上升,丙二醛含量下降,细胞衰老相关β-半乳糖苷酶染色阳性率降低,线粒体膜电位升高,从而增强细胞的抗氧化能力,对衰老细胞具有保护作用,还能调控肿瘤抑制因子(p53)/细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(p21)/视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)信号通路,对衰老细胞具有积极的修复作用^[60]。

2.7

维生素、矿物质与多种元素抗衰老作用

2.7.1

改善线粒体功能障碍与减轻炎症

灵芝B族维生素如B₂、B₆、B₁₂这几种灵芝中富有的成分,可以通过改善线粒体功能障碍和减轻神经血管炎性反应,在未来用于治疗偏头痛等一系列疾病^[61]。灵芝维生素E具有抗炎与抗氧化作用,利用其机制可以治疗肺部与呼吸相关疾病如:急性肺损伤、哮喘、急性呼吸窘迫综合征、肺炎和慢性阻塞性肺部疾病等^[62]。灵芝三价铬是一种具有抗炎特性的天然元素,将其用于治疗类风湿性关节炎,相较于如今在临床实验的类风湿疾病治疗药品Baricitinib,其安全性更高^[6^3]。

2.7.2

干预内分泌与体内代谢

灵芝中的维生素A改善造血微环境与机体铁代谢、增强免疫力,降低老年人贫血所造成的认知障碍^[64]。硒的摄入可以减缓认知能力已经低下的老年人认知下降,抵抗衰老^[65]。日常膳食中锌的摄入量与降低充血性心力衰竭、心脏病发作和心血管疾病的风险有关^[66]。微量的镍促进人体内酶的催化反应,铁和钴具有补血功效,铬元素还是胰岛素参与糖代谢与脂肪代谢的必须元素,具有抗衰老效用^[67],维生素D在骨质疏松症、心血管疾病、衰弱和肌少症、糖尿病等老年常见病中发挥重要作用^[68]。

2.8

灵芝脂肪酸抗衰老作用

健康水平的生理疼痛是向身体发出的警告信号,有助于避免有害刺激,人的生理疼痛敏感性逐渐降低是衰老的一个特征,经过DMSO溶解、透析操作和蛋白质去除处理的松杉灵芝水提物,用于维持衰老过程中的疼痛敏感性^[69]。灵芝醚提取物表现出最高的细胞毒性^[70],能够影响MCF-7乳腺癌细胞系的miRNA谱和端粒酶活性,这为新的癌症治疗策略的发展提供了潜在方向。然而该研究仅证实了灵芝中某些成分对癌细胞中miRNA谱和端粒酶的影响,尚未对具体成分及其影响端粒酶活性的机制进行深入研究。

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问题与思考

3.1

灵芝成分

灵芝多肽、蛋白的分离纯化与应用研究相较于灵芝多糖、三萜、脂肪酸等更少,可能是纯化过程困难且成本较高,化学成分结构解析繁琐,所得纯品稀少,用于活性与作用机制研究样品不足。生物碱与核苷等成分稀少,分离纯化需要大量人力物力。灵芝miRNA的纯化研究大多是国外通过生物信息学预测,采用化学合成的方式所得,从灵芝中分离纯化所得的天然miRNA较少,因此这方面的应用研究也较少。灵芝普遍采用方便、成本低廉的溶剂提取方式,如在酸碱性条件下水提、醇提或者超声波、高温高压环境等辅助提取。其他溶剂提取产量太少,但提取物大量积累后分离纯化也许会得到新的成分。

3.2

抗衰老机制

灵芝功效成分抗衰老机制有:通过调节体内细胞ROS浓度来调控氧化应激情况;通过细胞通路调控衰老细胞;通过抑制黑色素的形成、抵抗紫外线的照射等延缓皮肤老化;通过调节血糖血脂,保护心肌保护神经,治疗糖尿病与心脑血管疾病;通过调节神经元、受体细胞、神经生长因子等治疗神经退行性疾病等。衰老机制目前没有统一的观点,抗衰老的机制就有多个研究方向。对于兴奋性毒素谷氨酸等机制导致的衰老,目前相关研究较少,特别是灵芝成分的应用方面。研究发现miRNA可以调节端粒酶的表达和功能,但是在灵芝中没有发现相关研究^[71]。

3.3

灵芝抗衰老实际应用

灵芝作为国家认可的新资源食品,其抗衰老研究成果丰硕,但在研究到实际应用过程中要注意安全性问题,不管是灵芝培育、产物成分粗分离、动物实验、人体实验、产品上市等终究要进入人体,食用药用就要考虑安全性问题,特别是毒性与副作用问题。要考虑个体差异,灵芝成分不一定有用。要科学地看待灵芝成分抗衰老应用。

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展望

4.1

灵芝功效成分抗衰老机制“知识库”的建立

未来,一方面要继续挖掘灵芝中未被发现的成分,探究其功效。另一方面对于灵芝中的多糖、多肽、萜类等已知功效成分,可以继续深耕研究较少的功效成分抗衰老机制,如灵芝功效成分影响端粒酶的作用机制、延缓兴奋性毒素导致的人体衰老、多种细胞通路联合作用抗衰老研究。在研究中可以对这些研究结果收集整理创建一个“灵芝信息知识库”,结合现代信息技术、人工智能、大数据,实现对灵芝功效成分与其抗衰老机制等一系列研究的集中管理,方便获取灵芝研究成果。

4.2

灵芝功效成分抗衰老临床应用

当前,关于灵芝的基础研究及临床前试验较普遍,而临床应用研究亟待加强。未来研究可以充分利用“灵芝信息知识库”,通过大量临床试验来证实灵芝功效成分提高老年人免疫功能、改善学习与记忆认知障碍、缓解运动疲劳、治疗类风湿性关节炎、改善老年人脆弱的肠道与消化系统、降低高血糖高血脂的效果,以及以灵芝为君药的中药复方改善阿尔茨海默病病情的临床效果。

4.3

新资源食品长期使用安全监测

在灵芝正式成为新资源食品之前的大量安全性测试表明其提取物未见明显毒副作用。但是今后需要继续监测灵芝长期使用的安全性,确保其安全有效。

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参考文献

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参考文献

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原文来源：郑人卿,江瑞香,郑永标. 灵芝功效成分抗衰老作用研究进展[J]. 生物技术, 2025：1-8.

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