学术快讯 | Nat Catal报道我院钟芳锐/吴钰周团队人工光酶“区室化”催化新进展

不对称催化是现代合成化学的基石，其核心是实现从催化剂到产物的手性转移。然而，在光催化反应中，非手性的光辐照会同时激发催化剂-底物复合物与游离的底物，导致严重的外消旋背景反应，极大削弱了对映选择性。针对此挑战，虽已有手性光敏剂等策略，但当底物吸收光谱与催化剂重叠时（λ_光敏剂 ≤ λ_底物），背景反应问题依然无法有效解决。在前期研究中，团队基于基因密码子扩展技术构建了三重态人工光酶（Nature, 2022, 611, 715），为不对称光催化开辟了新路径。但这类光酶自身的光敏剂存在吸收范围窄的局限，对于易被相应紫外光直接激发的底物，背景反应依然是巨大障碍，从而限制了其普适性应用。

图1 区室化人工光酶催化的设计概念

受自然界酶的区室化效应启发，钟芳锐、吴钰周团队提出了一个巧妙的仿生解决方案：在人工光酶手性空腔中，光敏剂与底物近距离排列，确保高效、高选择性的能量转移催化；同时，在外部溶液中引入定制三重态淬灭剂（如(E)-4-苯乙烯基苯甲酸），选择性淬灭游离底物，从而有效抑制外消旋背景反应。研究团队的具体实施路径如下：首先，将合成化学发展的高性能二苯甲酮类光敏剂通过基因密码子拓展技术定点插入到选定蛋白的手性空腔中，构建初代人工光酶库。以典型易发生背景反应的萘酚烯烃衍生物为模型底物，最终经三轮突变迭代优化，获得具有优异催化性能的突变体RamR3.0。将其与定制三重态淬灭剂协同使用，可高效催化一系列萘酚衍生物的分子内[2 + 2]光环加成反应，所获得的环丁烷萘酚产物具有较好的底物普适性和优异的对映选择性（最高达97% e.e.）。陈希团队通过X-射线解析光酶与底物配合物的共晶结构，阐明了反应优异的手性选择性来源于光敏剂和周边关键氨基酸残基与底物之间形成的氢键等多重弱键协同作用。

图2 三重态淬灭剂的概念验证效果

尤为突出的是，该策略展现出强大的应用潜力，成功拓展至其他人工光酶催化体系及双分子反应，证明了其普适性。团队首次实现了光酶催化的连续流合成，完成了百毫克级规模的手性分子制备，展示了基于人工光酶合成应用的潜力。此外，该区室化策略在完整的大肠杆菌细胞内同样有效，实现了高达82% e.e.的全细胞光生物催化，展现了其在非天然生物合成中的应用潜力。

这项研究发展的“光酶区室化”策略，巧妙地将化学光催化剂的高效性与生物催化的精准性相结合，并通过“腔内催化、腔外淬灭”的空间分离机制解决了均相光催化中长期存在的背景反应难题。它不仅显著拓展了人工光酶的应用范围，也为在复杂生物环境中实现精准的光驱动合成提供了新思路。

图3 区室化光酶催化策略的通用性