柳叶刀子刊/IF=21.6！复旦大学团队是如何利用亚组分析和Meta回归解析异质性？

今天给大家分享一篇由复旦大学团队发表于 Lancet Planetary Health 杂志（一区Top，IF=21.6）经典关联 Meta 分析，题为：Associations of ambient exposure to benzene, toluene, ethylbenzene, and xylene with daily mortality: a multicountry time-series study in 757 global locations。

掌握多国家时间序列研究的两阶段分析框架，理解化学 - 气候模型在暴露评估中的应用；学习亚组分析、Meta 回归解析异质性，及用 VIF、自然样条函数控制混杂与分析暴露 - 反应关系；熟悉 WQS 回归评估混合物联合毒性，掌握基于异质性、敏感性分析的结果稳健性判断方法。

研究背景

本文整合 46 个国家或地区 757 个地点的 23010 名受试者数据，首次在全球尺度明确短期环境 BTEX 暴露（单独或混合暴露）与每日总死亡率、心血管疾病死亡率及呼吸系统疾病死亡率的关联，为空气污染物防控政策制定提供高等级循证依据。

核心方法路线

1️⃣ 明确的纳入标准

• P（人群）：46 个国家或地区 757 个地点的普通人群，研究期间累计记录 6240 万例死亡（含 1580 万例心血管疾病死亡、710 万例呼吸系统疾病死亡）。

• E（暴露）：环境中 BTEX 单独组分（苯、甲苯、二甲苯，其中二甲苯含乙苯、间二甲苯、对二甲苯、邻二甲苯）及混合组分（BTEX 总和），通过化学 - 气候模型估算日暴露浓度。

• C（对照）：无特定对照干预，通过时间序列设计对比不同暴露浓度下的死亡率差异。

• O（结局）：主要结局：主要结局为每日总死亡率、心血管疾病死亡率（ICD-10：I00-I99）、呼吸系统疾病死亡率（ICD-10：J00-J99）。

• S（研究类型）：多国家时间序列研究，数据来源于 2001-2019 年多国多城市（MCC）协作研究网络。

2️⃣ 数据提取与质量控制

• 提取内容：由多国研究者协同提取数据，涵盖每日死亡率、气象因素（平均气温、相对湿度）、共污染物浓度（PM₂.₅、PM₁₀、二氧化氮等）及 BTEX 暴露浓度；BTEX 浓度通过社区地球系统模型（CESM）模拟获取，经 290 个地面监测点验证（均方根误差 0.43-0.53 ppb）。

• 质量保障：采用广义加性模型控制时间趋势、季节效应、气象因素等混杂；通过方差膨胀因子（VIF<5）评估多重共线性，确保模型稳定性；采用漏斗图及 Egger 检验评估发表偏倚。

3️⃣ 统计分析策略

• 核心模型：采用两阶段时间序列设计，第一阶段用准泊松广义加性模型估算地点特异性关联，第二阶段用随机效应 Meta 分析合并结果，以四分位距（IQR）暴露增量对应的死亡率百分比变化及 95% 置信区间（CI）表示效应量；

• 异质性与亚组分析：按 WHO 区域、国家收入水平、基尼系数、教育水平等分层分析；通过 Meta 回归探索人均 GDP、年平均气温、纬度等效应修饰因子；采用两污染物模型调整共污染物（PM₂.₅、臭氧等）的独立效应

• 暴露 - 反应关系：采用自然样条函数分析暴露 - 反应曲线，明确剂量效应模式；通过加权分位数和（WQS）回归识别 BTEX 混合物中的关键贡献组分

核心结果

整体关联：BTEX 暴露显著升高死亡风险：

• 混合暴露（BTEX）：IQR 增量（滞后 0-2 天，即当日及前 2 天移动平均）与总死亡率、心血管疾病死亡率、呼吸系统疾病死亡率分别增加 0.57%（95% CI 0.49-0.65）、0.42%（95% CI 0.30-0.54）、0.68%（95% CI 0.50-0.86）相关。

• 单独组分暴露：苯、甲苯、二甲苯的 IQR 增量对应的总死亡率增加幅度为 0.38%-0.61%，其中甲苯对呼吸系统疾病死亡率影响最大（增加 0.70%），二甲苯对总死亡率影响最显著（增加 0.59%）。

调整共污染物后：关联仍具统计学意义

调整 PM₂.₅、PM₁₀、二氧化氮等共污染物后，BTEX 与死亡率的关联强度略有下降但仍显著。其中调整臭氧后效应略有增强，BTEX 的 IQR 增量对应总死亡率增加 0.48%（95% CI 0.37-0.60），提示 BTEX 与臭氧可能存在协同效应。

暴露 - 反应特征：无安全阈值，低浓度即有风险

所有 BTEX 组分及混合物的暴露 - 反应曲线均呈近似线性，低浓度区间斜率更陡，无明确安全阈值。这表明即使环境中 BTEX 浓度处于较低水平，仍可能对人群健康造成危害。

人群与区域差异：脆弱人群风险更高

• 区域差异：西太平洋地区（0.88%）、美洲地区（0.64%）的 BTEX 相关死亡风险高于欧洲地区（0.15%）；中国、墨西哥、菲律宾等国家的效应估计值显著高于全球平均水平，中国 BTEX 暴露对应的总死亡率增加 1.33%（95% CI 0.91-1.76）。

• 人群差异：低收入和中等收入国家、收入不平等程度高、教育水平低、医疗支出少的地区，人群对 BTEX 暴露的敏感性更高，死亡风险增加更显著。

混合物贡献：各组分作用相近

WQS 回归显示，苯、甲苯、二甲苯对死亡风险的贡献权重分别为 0.36、0.31、0.34，无单一组分占绝对主导，提示 BTEX 的健康危害源于多组分联合毒性。

总结

环境 BTEX 短期暴露与人群每日总死亡率、心血管及呼吸系统疾病死亡率显著相关，且无明确安全阈值，低浓度暴露即需警惕。防控工作应重点关注以下方面：

• 重点区域管控：优先加强低收入和中等收入国家、工业及交通密集区域的 BTEX 排放控制，推广清洁能源，优化燃料标准，安装尾气处理及油气回收系统。

• 脆弱人群保护：针对低教育水平、医疗资源匮乏地区的人群，建立 BTEX 暴露预警机制，减少高峰暴露时段的户外活动。

• 政策完善：将 BTEX 纳入常规空气监测体系，制定针对性的环境质量标准，同时考虑其与臭氧等污染物的协同效应，实施综合防控。