随着2025年诺贝尔奖揭晓，今年诺贝尔生理或医学奖颁给了美国女免疫学家玛丽·E·布伦考（Mary E. Brunkow）、美国免疫学家弗雷德·拉姆斯代尔（Fred Ramsdell ）和日本免疫学家坂口志文三位科学家，以表彰他们在外周免疫耐受性方面的发现。其中有一个细胞也走进了大家的视野，那就是Treg细胞。由日本免疫学家坂口志文于1995年发现，接下来我们将介绍Treg细胞的发育、功能、疾病等相关内容。
图1（2025年生理学或医学将获得者）
1.Treg细胞的定义
什么是Treg细胞：
Treg的中文名称是调节性T细胞（Regulatory T cells），是一类具有免疫抑制功能的特殊T淋巴细胞亚群，主要作用是维持免疫耐受、防止自身免疫反应、并调控炎症与抗肿瘤免疫应答。它们在健康状态下保护机体免受“免疫系统攻击自身”的伤害。Treg是防止发生过度免疫的重要细胞，简而言之，Treg细胞就是免疫细胞的“督察”。天然产生的调节性CD4+T（Treg）细胞，其在细胞核中特异性表达转录因子FoxP3，在细胞表面上特异性表达CD25和CTLA-4，是专门用于免疫抑制的T细胞亚群，在维持免疫自身耐受和稳态中起关键作用。FoxP3是Treg功能所需的，特别是其抑制活性。FoxP3表达本身不是胸腺中Treg细胞谱系定型所必需的，并且不足以在成熟Treg细胞中完全表达Treg型基因。Treg特异性表观遗传变化（如CpG去甲基化和组蛋白修饰）可以以FoxP3非依赖性方式赋予发育中的Treg细胞稳定且可遗传的Treg型基因表达模式。
2.treg细胞的发育和功能
Treg细胞的发育
图2：(Treg细胞的发育：(A)每个胸腺细胞亚群中Foxp3+细胞的组成以百分比显示。在外周，CD4+非Treg细胞在某些条件下可以分化为Foxp3 + Treg细胞。(B)Foxp3 + T细胞在胸腺中的发育涉及通过各种分子与胸腺基质细胞的相互作用。当处于晚期CD 4 + CD8+或早期CD4 + CD8 −阶段的Foxp3 −胸腺细胞接收到由其TCR与胸腺基质细胞上的MHC/自身肽复合物之间的相互作用产生的信号时，其辅助分子之间的相互作用，细胞命运确定后的Foxp 3表达赋予抑制活性并稳定Treg功能和表型（例如，CD 25表达）。蓝色表示胸腺细胞具有抑制功能（Sup+）
Treg细胞功能
treg细胞最重要的功能就是其免疫抑制。
图3：（(A)从正常小鼠制备的T细胞悬浮液可以耗尽CD25+CD4+调节性T细胞（Treg）并转移到同基因T细胞缺陷小鼠（如无胸腺裸鼠）。受体小鼠自发发生自身免疫性疾病和炎症性肠病并排斥肿瘤细胞。相比之下，当从正常小鼠富集CD25+CD4+ T细胞并转移时，受体裸鼠接受同种异体皮肤移植。(B)男性儿童患有IPEX（免疫失调、多内分泌病、肠病、X连锁综合征）。母亲携带FOXP3基因的杂合缺陷，并且由于X染色体的随机失活而具有减少数量的正常T细胞，或者是正常T细胞和功能缺陷T细胞的嵌合体。蓝色和黄色圆圈表示完整的T细胞和效应T细胞（Teff），虚线圆圈表示功能失调的Tclad（或Tclad的不存在）。(C)正常胸腺可产生表达Foxp3的天然TcR，TcR主要抑制幼稚T细胞向效应T细胞的发育。）
3.treg与自身免疫疾病
3.1 IPEX综合征
IPEX综合征是一种罕见的、危及生命的X连锁隐性遗传性自身免疫病，由FOXP3基因突变引起，导致调节性T细胞（Treg）。IPEX综合征被描述为一种X-连锁免疫缺陷综合征，伴有严重的自身免疫性疾病，包括T1D、肠病和湿疹。除了这种新生儿发病的经典三联征，IPEX患者还发生各种自身免疫性疾病（例如，自身免疫性甲状腺炎、肾炎、关节炎、肝炎、溶血性贫血、血小板减少症和脱发），在迄今为止报道的FOXP 3基因的70种突变中，最常见的（约40%）突变存在于编码C-末端叉头DNA结合结构域的区域中，并消除功能性FOXP3蛋白的表达，引起严重的临床表现。Treg基因缺陷的疾病（Treg与人类疾病）。
3.2 多因子和多基因自身免疫性疾病
最近对常见的多基因自身免疫性疾病的全基因组关联研究表明，约60%的自身免疫致病性单核苷酸多态性（SNP）定位于免疫细胞的非编码增强子区域，包括细胞类型特异性超增强子和细胞类型特异性差异CpG甲基化区域例如，自身免疫SNP存在于T细胞活化相关基因如IL2 、RA和CTLA 4的增强子区域中，其也与Treg功能相关。
T细胞、非Treg细胞和抗原呈递细胞（APC）之间的相互作用以及通过IL-2对Treg功能的反馈控制。Foxp3与其他转录因子和共激活子/共抑制子一起抑制T细胞中IL-2的转录，使其高度依赖于外源性IL-2 Foxp3还激活编码Treg相关分子如CD25，CTLA-4，和GITR，并赋予TclG抑制活性，其直接抑制非Treg细胞或调节APC的功能以激活非Treg细胞。
3.3 肿瘤免疫与Treg
越来越多的研究表明，高频率的肿瘤浸润效应T细胞，特别是FOXP3+细胞与CD 8+T细胞的高比例，在各种实体瘤中，与不良预后显著相关。
然而，在结直肠癌（CRC）中，有几个报道表明肿瘤组织中FOXP3表达增加与较好的预后相关，而其他报道显示其与不良预后相关这种差异可归因于效应Treg或FOXP 3+非Treg的主要浸润。由于Treg既可以在血液中循环，也可以在组织中驻留，因此目前还不清楚肿瘤浸润性Treg是起源于肿瘤相关组织还是从循环中浸润。肿瘤的免疫特征与其起源组织有关，表明肿瘤和组织驻留TcB之间存在联系。此外，从血液、组织或肿瘤中提取的TcR的比较表明，虽然组织TcR和肿瘤TcR由于活化的表型而具有更大的相似性，这三组仍然相对不同。虽然这些发现表明组织和肿瘤驻留T细胞之间的关系，但这些群体的TCR库发现几乎没有重叠。很可能它们不会响应于相同的抗原而扩增，并且肿瘤-常驻TcB最初可能是从淋巴组织和血液中更广泛的TcB库中招募的。一旦在原位，它们可能会获得一些表型和功能特征，由于肿瘤与其起源组织的相对相似性，总的来说，肿瘤浸润性T细胞的关键特征是它们是高度活化和终末分化的效应T细胞。然而，在某些肿瘤中，如CRC，FOXP 3+群体含有相当大比例的FOXP 3+T细胞。因此，肿瘤浸润性效应T细胞是增强癌组织中肿瘤免疫的关键靶点。
4.针对treg的治疗方式
器官移植
目前扩增或产生FOXP3+ T细胞或增强它们的抑制功能的疗法作为治疗自身免疫性和其它免疫性疾病以及预防器官移植排斥的方法已经受到了极大的关注。在人类中，低剂量的IL-2用于扩增天然T细胞，同时避免IL-2引起的并发症。这种方法已被证明在移植物抗宿主病（GVHD）、T1 D、斑秃和丙型肝炎病毒诱导的血管炎患者中成功地扩增了treg。以比活化的Tconv高得多的水平表达TNF受体2（TNFR 2）。特异性抗体或激动剂对TNFR 2的刺激在体内和体外优先扩增天然TcR，并且已经显示在治疗GVHD中有效。除了这些扩增天然TcR的方法之外，可以通过将抗原靶向致耐受性DC，其CD 80/CD 86表达低，并能够分泌TGF-β。
5.Treg关键指标的作用
Foxp3对Treg功能的调控
目前研究已经表明，Foxp3似乎作为同源寡聚体起作用，与转录因子NFAT相互作用（活化T细胞的核因子），AML1（急性髓性白血病-1）/Runx1（矮小相关转录因子1）、组蛋白乙酰转移酶（HAT）/组蛋白脱乙酰转移酶（HDAC）复合物，以及可能的NF-κ B。
图4：Foxp3组成的同源寡聚体
白细胞介素2（IL-2）是另一种对T细胞功能至关重要的分子。T细胞、非Treg细胞和抗原呈递细胞（APC）之间的相互作用以及通过IL-2对Treg功能的反馈控制。Foxp 3与其他转录因子和共激活子/共抑制子一起抑制T细胞中IL-2的转录，使其高度依赖于外源性IL-2 、Foxp3还激活编码Treg相关分子如CD25，CTLA-4，和GITR，并赋予TclG抑制活性，其直接抑制非Treg细胞或调节APC的功能以激活非Treg细胞。
图5：（IL-2在免疫稳态中的关键作用）
NFAT（Nuclear Factor of Activated T cells，活化T细胞核因子）的活性受钙和钙依赖性蛋白磷酸酶钙调神经磷酸酶的控制。激活后，NFAT与AP-1和NF-kB形成复合物，促进常规T细胞中IL-2、IL-4、Ctla 4和其他基因的表达，从而促进T细胞的激活并分化为效应T细胞最近的研究表明Foxp3和NFAT之间的相互作用依赖于它们与DNA的协同结合（Wu等人，破坏Foxp3-NFAT相互作用的Foxp3叉头结构域中的氨基酸取代损害Foxp3抑制I12的能力，尽管四种已知类型的NFAT可能冗余地起作用，但NFATc2和NFATc3两者缺陷的小鼠自发地发展严重的淋巴结病和Th2细胞的选择性激活，伴随IgE的过度产生，这表明该缺陷可能破坏Foxp3的功能并因此损害Treg功能。
AML1/Runx1（也称RUNX1或CBFA2，是造血系统发育的核心转录因子）对正常造血包括胸腺T细胞发育至关重要。它在常规T细胞中表达，在天然T细胞中表达程度稍低。与NFAT相反，NFAT被钙调神经蛋白去磷酸化，并在T细胞活化时从细胞质易位到细胞核，AML 1/Runx 1可以在NFAT、AP-1和NF-kB结合位点上游的位点组成型结合于II 2启动子。在T细胞活化时，它可以作为组织因子，促进包含NFAT的转录活化复合物在II 2启动子上的组装。单独或与其相互作用的配偶体如p300和CREB结合蛋白一起，可以与NFAT转录复合物合作以激活I12启动子。AML1/Runx 1在其亮氨酸拉链结构域和叉头盒之间的N-末端区域与Foxp3物理结合破坏Foxp3和AML 1/Runx1之间的结合削弱了IL-2产生的Foxp3依赖性抑制，并减弱了抑制活性，而不影响Foxp3与NFAT的结合。天然Treg中的Runx1消除了它们的抑制活性。此外，Treg特异性破坏小鼠中的AML1/Runx1基因会影响Foxp3功能，并导致与Treg缺失产生的自身免疫性疾病类似的自身免疫性疾病。
总结：近年来，越来越多的证据表明，FoxP3+T细胞在多种免疫和炎症疾病中发挥重要作用，本文主要讨论了FoxP3+T细胞在自身免疫性疾病和癌症中的作用，后者代表那些需要破坏耐受性以引起有效免疫应答的情况。Treg-上调策略在治疗自身免疫性疾病，变态反应，免疫病理（如IBD）和其他需要免疫抑制的疾病，以及控制移植物排斥。Treg下调策略在治疗癌症和慢性微生物疾病中具有高度有效的潜力。希望这些策略经过进一步完善后，将扩展到免疫性疾病的预防。
6.相关抗体推荐
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