《Nature》最新发表
来自美国马萨诸塞大学查恩医学院（UMass Chan Medical School ）的研究团队使用 Vizgen 的MERSCOPE®与MERSCOPE Ultra®平台MERFISH技术整合单核RNA测序（snRNA-seq）、单细胞全基因组测序（scWGS），构建了跨脑区与年龄的高分辨率基因表达图谱，结合单细胞RNA测序与基因组数据，系统性揭示了人类大脑从婴儿期到老年期的整个生命周期中的转录组和基因组变化，并探索二者之间的因果关系，为大脑衰老生物学提供全新洞见。总结而言，这项研究如同一份精密的“人脑衰老地图”，它不仅告诉我们大脑随年龄增长“哪里变了”（短管家基因下调），还揭示了“为什么会变”（高转录导致高突变），以及“变了有什么后果”（功能退化）。其精巧的设计、严谨的验证和深刻的洞察，使其成为衰老研究领域的一项里程碑式工作。这也是2025年第12篇应用MERFISH研究重磅发表的《Nature》研究文献。
技术路线
样本策略 (Sample Strategy):
覆盖全生命周期： 选取了从0.4岁的婴儿到104岁的老人共19名无神经系统疾病的捐赠者。
脑区统一： 所有分析都集中在前额叶皮层（PFC, Brodmann area 9/46），这是高级认知功能的关键脑区，也是对衰老敏感的区域，避免了不同脑区带来的异质性干扰。
样本配对： 对同一个体的同一脑区样本同时进行snRNA-seq、scWGS和MERFISH分析，确保了不同组学数据间的可比性和可整合性。
单核RNA测序（snRNA-seq）：高吞吐量地鉴定所有细胞类型，并发现衰老过程中哪些细胞的哪些基因发生了表达变化。分析31个细胞亚群，覆盖兴奋/抑制神经元、胶质细胞及内皮细胞，解析基因表达谱。
单细胞全基因组测序（scWGS）：在单个神经元中检测体细胞突变（sSNVs） 的积累速率、频谱和模式。结合SCAN2算法识别年龄相关突变特征，探究基因组层面的损伤，并尝试与转录组变化建立联系。
MERFISH空间转录组:
在原始组织环境中验证snRNA-seq发现的关键结果（如婴儿特异性细胞、基因下调等），并提供空间位置信息。
如snRNA-seq发现的婴儿神经元层特异性定位（如_CUX2+_ L2/3、RORB+ L4神经元）；量化核糖体蛋白基因的空间表达衰减。
作为研究发现的“终极裁判”和 “空间上下文提供者”。其单分子定量和空间分辨能力与空间共定位分析为测序数据提供了坚实可靠的验证。
弥补单细胞测序的空间信息缺失，避免了snRNA-seq中可能存在的扩增偏差或丢失（dropout）问题。
细胞组成变化 (Cellular Composition):
主要结论： 在非病理性衰老中，神经元没有大量丢失，兴奋性/抑制性神经元比例、神经元/胶质细胞比例均未发生显著变化。
重要发现： 存在婴儿特异性的神经元和星形胶质细胞集群，它们高表达神经发育相关基因（如SLIT3, ROBO1 ）。同时，少突胶质前体细胞（OPCs）随年龄减少，而成熟少突胶质细胞增加，提示髓鞘形成能力随衰老下降。抑制性神经元功能退化，SST/VIP标记基因表达下降，IN-SST神经元转录异质性增加。
转录组变化 (Transcriptomic Changes):
全局现象： 衰老大脑中，基因下调远多于上调。且这种下调具有跨细胞类型的普遍性。
核心发现一（功能的年龄依赖性变化）： 下调的基因富集在“管家功能”——即翻译（核糖体）、代谢、细胞内运输、线粒体电子传递链等维持细胞基本生命活动的基础功能。管家基因（如核糖体蛋白、钙调蛋白、囊泡转运相关基因）在神经元及胶质细胞中普遍下调。代谢与转录活性下降，核糖体蛋白、线粒体电子传递链基因及即刻早期基因（IEGs）表达随衰老显著降低，提示神经元代谢与应答能力衰退。
核心发现二（基因特性在衰老过程的维持）： 神经元身份基因（Neuron-specific） 的表达在衰老中保持稳定，而下调的是短链、高表达的管家基因。长基因的表达得以维持。
机制提示： 神经元高表达拓扑异构酶（Topoisomerase），这可能有助于缓解长基因转录过程中产生的扭转应力，从而保护长基因。
人类大脑细胞转录状态在生命周期中的动态演变
基因组变化与转录的联系 (Genomic Changes & Transcription):
Signature A1: 与年龄强相关（~12.1/年），富集在高表达基因、编码区和开放染色质区域。它直接证明转录活动本身是驱动年龄相关突变的主要因素。
Signature A2: 与年龄弱相关（~3/年），富集在低表达/不表达基因和异染色质区域。它可能更多源于早期发育突变或不同的损伤修复机制。
突变积累： 神经元中的体细胞突变以每年~15.1个的速度线性积累。
发现两种新突变特征：
建立因果关系： 在管家基因中，基因越短，sSNV率越高，表达下调越厉害。而在神经元特异性基因中无此规律。这强有力地证明，高突变率是导致短管家基因下调的重要原因之一。
MERFISH 数据展示的大脑皮层
生物学价值:
重新定义大脑衰老的分子本质：挑战了“神经元死亡是衰老主因”的传统观点，提出大脑衰老的核心是 “细胞功能退化”而非“细胞丢失” 。神经元身份得以保留，但维持基本功能的“基础设施”严重衰退。
破解“长基因悖论”：在多数外周器官中，长基因在衰老中更易下调。本研究首次发现人脑神经元中存在相反规律，并提出了拓扑异构酶保护的机制，这是对衰老理论的重要补充和修正。
建立基因组与转录组的桥梁：通过发现突变特征A1/A2并将其与基因表达和染色质状态精确关联，为理解体细胞突变如何影响衰老表型提供了前所未有的清晰框架。
技术应用:
多组学整合研究的典范：完美展示了如何将snRNA-seq、scWGS和原位成像超高分辨率空间转录组技术MERFISH的有机结合，相互验证、相互补充，以解决复杂的生物学问题。
提供了高质量数据集：为整个神经科学和衰老研究领域提供了一个涵盖全生命周期的、细胞类型特异性的高分辨率人脑多组学数据库，是宝贵的资源。
应用与未来展望:
疾病研究：为理解阿尔茨海默病等神经退行性病变提供了新视角。这些疾病可能是在普遍“功能退化”的基础上，叠加了特定的病理过程（如Aβ、Tau）。
药物开发：指出了潜在的干预靶点，例如：增强核糖体功能、改善线粒体健康、调控拓扑异构酶活性等，可能有助于延缓大脑的功能性衰老，而非单纯防止细胞死亡。
未来方向：将当前研究扩展到更多脑区；在疾病模型（如AD小鼠）中应用该技术；探索这些转录组和基因组变化与认知功能下降的直接行为学关联。
单分子分辨率与定量性：
MERFISH 能够以100nm以内的单分子精度原位定量RNA分子，避免了snRNA-seq中可能存在的扩增偏差或丢失（dropout）问题。
空间原位结构信息保留：
保留了组织的空间结构信息，使得研究者能够将表达变化与细胞在组织中的位置联系起来，这是bulk或单细胞测序无法提供的。
多基因同时检测：
研究设计了一个包含70个标记基因 + 多个功能基因组（如核糖体、线粒体、DNA修复基因） 的面板，使得能在同一张切片上同时检测多种细胞类型和功能状态。通过多标记基因共定位（如_CUX2_、RORB、HS3ST4），确认婴儿神经元在皮层各层的正确空间分布。MERFISH可以针对样本和研究内容，进行成百上千基因的完全定制化基因panel设计，并且在同一切片上同时将转录组成像与多个自选蛋白标记物进行共定位检测分析。
跨组学数据无缝整合：
与单细胞基因组数据联动，揭示转录活跃区域（如管家基因）更易积累A1型突变，突显转录-突变互作机制
数据准确可靠，与单细胞数据互补：
MERFISH 提供了空间维度的验证，与snRNA-seq的高通量和scWGS的基因组变异信息形成互补，构建了更全面的年龄相关变化图谱。精准检测核糖体蛋白（如_RPS3A_、RPL26）及线粒体基因的年龄依赖性下调趋势，与snRNA-seq结果一致。
动态过程与疾病模型中的应用：
研究者暗示，MERFISH 可用于研究神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）中的空间转录组变化，或用于发育与衰老的动态过程追踪。
更大规模的空间转录组研究：
研究者提到，随着 MERFISH 等技术的发展，未来可以扩展到更多细胞类型和大脑区域，进一步揭示衰老过程中的空间异质性。
参考文献：
【1】Ailsa M. Jeffries et. al., Single-cell transcriptomic and genomic changes in the ageing human brain, Nature, 646, 657-666 (2025), https://www.nature.com/articles/s41586-025-09435-8
空间多组学是目前生命科学和基础医学领域的重要研究热点，其中Spatially Resolved Transcriptomics“空间转录组学”被 《Nature Methods》 评为Method of the Year 2020，并指出它“将改变细胞生物学以及病理学和组织学的研究和工作方式”。
MERFISH“Multiflexed Error Robust Fluorescence In-Situ Hybridization（多重抗误差荧光原位杂交）”技术，结合smFISH（单分子荧光原位杂交技术）和亚细胞成像的优势，通过使用组合标记、序列成像和抗误差的条形码编码技术来扩展smFISH的功能，从而大幅提高了多重检测能力，能够实现真正意义上基因可视化的单细胞原位空间转录组学分析，为研究人员开启了了解每个细胞内转录组组成与分布的窗口。
MERFISH技术诞生于美国哈佛大学庄小威院士实验室，于2015年首次发表，此后已累计发表了300多篇经过同行评审的文章，每年都有更多令人兴奋的发现。凭借可靠、有价值的数据集以及值得信赖的数据质量，该技术让科学家对空间基因组学分析充满信心，从而推动生物学研究。
MERFISH技术原理示意图
MERFISH 2.0技术可显著提高MERFISH在各种样本中，特别是在RNA质量较低的FFPE组织样本中的检测灵敏度。具体介绍，请参考：MERFISH 2.0：新一代空转技术，挑战低质量样本检测！
MERFISH 2.0技术原理示意图
美国Vizgen公司的MERSCOPE系列“超高分辨单细胞原位空间组学分析系统”以革命性的MERFISH技术为基础，可在亚细胞分辨率下实现大规模多重的核酸与蛋白分子成像，具有高精度和无与伦比的检测效率。MERSCOPE为肿瘤学、免疫学、神经科学、发育生物学、植物学、传染病、细胞和基因治疗等领域基于组织的基础研究和医学转化提供了变革性的视角，也是加速药物发现和开发的重要工具。
MERSCOPE Ultra系统
MERSCOPE的技术特点：
空间分辨率极高：单分子分辨率<50nm，在亚细胞水平上定位RNA转录本；
灵敏度高：能检测到其它方法（单细胞测序等）检测不到的低表达基因；
成像面积大、更快的分析速度：MERSCOPE Ultra：成像面积≥3.0cm2；
高度多重：同一切片上同时检测上千重基因与多个蛋白；MERFISH 2.0 技术适合长期保存/低质量的FFPE样本；
开放性与灵活性良好：针对课题可以灵活自主选择所需基因，专用平台高效设计基因panel。
MERSCOPE图像示例
MERFISH和MERSCOPE有多篇高水平文献发表
关于MERFISH与MERSCOPE®
MERFISH技术由哈佛大学庄小威教授团队开发，通过探针组合标记和纠错条形码扩展smFISH功能，以纳米精度检测RNA，揭示细胞内转录组组成。MERSCOPE™系统结合MERFISH技术，提供超高分辨率单细胞空间基因组学分析，是全球首个结合单细胞和空间基因组学的超多重检测平台。它整合高分辨率成像、流体学、图像数据处理和自动化，提供端到端解决方案，助力科学家深入探索空间生物学信息，生成包括RNA表达、细胞类型和组织结构的生物图谱，为生物学研究提供新深度。
关于Vizgen®
Vizgen®专注于空间生物组学，提供原位单细胞空间基因组学和蛋白组学工具。其MERFISH技术和MERSCOPE®平台结合InSituPlex®检测及STARVUE™图像分析技术，帮助研究人员在空间背景下深入了解生物系统，推动健康和疾病研究。MERSCOPE®平台在多个领域提供变革性见解，助力药物发现。更多详情，请访问www.vizgen.com，电话13262636718或通过社交媒体联系我们。
关于森西赛智
Vizgen 的中国区战略合作伙伴“森西赛智科技有限公司”将和 Vizgen 团队携手共同打造国内高水平单细胞原位空间组学分析技术和服务平台。
森西赛智（北京/上海/广州/成都）拥有超过20年的生命科学和生物技术领域的自主研发和国际品牌代理经验，专注于国内整合和推进全球产品进入中国的研发市场，产品线覆盖分子、蛋白、细胞、组织、小动物、生物工艺和自动化等领域。森西赛智在全国各主要城市都有销售或售后服务网点，相关工作人员均接受原厂培训，具有雄厚的技术支持基础，可以为客户提供专业周到的服务。自成立以来，“森西赛智科技有限公司”已为5300+客户提供优质的产品和服务。
更多资讯，请联系：森西赛智科技有限公司；电话：010-61666616，邮箱：info@sinsitech.com，网址：www.sinsage.com.cn
更多Vizgen信息，请参考合集：