心肌缺血再灌注 (I/R) 损伤的特征是氧化应激、线粒体功能障碍和心肌细胞凋亡。在 I/R 过程中，琥珀酸的积累和氧化会导致活性氧 (ROS) 的产生，从而加重组织损伤。组氨酸三联体核苷酸结合蛋白 3 (HINT3) 被认为是 I/R 期间线粒体功能和心肌细胞存活的调节因子。在小鼠 I/R 模型和氧糖剥夺/再灌注 (OGD/R) 模型中，HINT3 表达在 I/R 后下调。
2025年8月4日，武汉大学人民医院唐其柱独立通讯在Advanced Science 在线发表题为“The Role of HINT3 in Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury in Male Mice: Mechanisms Involving SDHA and its Acetylation”的研究论文。该研究发现心肌细胞特异性敲除 HINT3 会加剧心肌损伤，损害心脏功能，并促进线粒体功能障碍和细胞凋亡，而 HINT3 过表达则可减轻这些影响。
从机制上讲，HINT3 与琥珀酸脱氢酶亚基 A (SDHA) 相互作用，抑制 HDAC1 表达，并阻止 SDHA 在 K335 位点去乙酰化，从而降低 SDH 活性和线粒体 ROS 生成。这些发现强调了 HINT3-HDAC1-SDHA 轴作为线粒体调控的关键通路，为心肌再灌注损伤的治疗提供了新的思路和靶点。
心肌梗死治疗的首要目标是尽快恢复心脏血流，以最大程度地减少心肌损伤。尽管及时再灌注具有这些固有益处，但也可能反而导致额外的心肌损伤，这种现象被称为心肌缺血-再灌注损伤 (MIRI)。MIRI 的病理和分子机制已逐渐阐明，包括氧化应激、炎症、钙超载、内皮功能障碍和微血管血流受损等机制。尽管涉及许多病理生理因素，但线粒体活性氧 (ROS) 的产生已被确定为导致缺血再灌注损伤期间组织损伤的一系列级联事件的初始触发因素。再灌注过程中 ROS 的初始爆发性产生直接诱导线粒体的氧化损伤，从而扰乱 ATP 的生成。升高的ROS 与钙失调一起可触发线粒体通透性转换 (MPT)。总的来说，这些线粒体功能障碍事件导致心肌细胞坏死和再灌注凋亡。
组氨酸三联体核苷酸结合蛋白 (HINT) 属于组氨酸三联体 (HIT) 超家族，其特征是保守的 C 端活性位点基序 His-X-His-X-His-XX，其中 X 代表疏水残基。HIT 超家族主要由亚磷酰胺单体、二核苷水解酶和核苷酸转移酶组成。HINT 家族成员广泛参与肿瘤的发生发展，在肿瘤抑制中发挥关键作用。例如，Li 等人发现 HINT3 抑制 PTEN/AKT/mTOR 信号通路的激活，从而抑制 MCF-7 和MDA-MB-231 乳腺癌细胞的增殖、生长、迁移和致瘤性。同样，Jung 等人发现SIRT1去乙酰化可增强HINT1的抑癌活性，其机制为促进其与β-catenin或MITF在结肠癌和黑色素瘤细胞中的相互作用。除了在肿瘤相关疾病中的作用外，近年来HINT家族成员在心血管疾病中的保护作用也日益受到关注。例如，HINT1已被证实可通过抑制HOXA5表达来预防心脏肥大。HINT2过表达可通过抑制MCU复合物介导的线粒体钙超载、线粒体裂变和凋亡途径来减轻心脏微血管缺血-再灌注损伤的进展。此外，在压力超负荷诱发的心脏肥大小鼠模型中，我们观察到HINT2通过调节线粒体复合物I的活性和组装来减轻心脏重塑。与HINT1和HINT2相比，对HINT3的研究非常有限，尤其是在其在心血管疾病中的作用方面——这一作用几乎尚未得到充分探索。
该研究利用小鼠心肌缺血-再灌注损伤模型和氧糖剥夺/再灌注（OGD/R）模型，探究HINT3在再灌注损伤中的作用。研究结果表明，心肌细胞特异性敲HINT3会加剧心肌再灌注损伤，增加细胞凋亡，并导致线粒体功能障碍。相反，过表达HINT3则可减轻心肌再灌注损伤。利用免疫沉淀-质谱法（IP-MS）和STRING数据库，研究鉴定出线粒体蛋白SDHA是HINT3的关键相互作用蛋白。近期研究表明，线粒体代谢物琥珀酸在缺血期间会在组织中大量积聚，并在再灌注过程中被琥珀酸脱氢酶（SDH）快速氧化。这种氧化作用通过逆向电子传递（RET）驱动线粒体复合物I产生超氧化物，从而引发缺血-再灌注损伤。越来越多的证据表明，利用丙二酸抑制再灌注过程中的琥珀酸代谢可有效减少线粒体活性氧（ROS）的产生。因此，靶向琥珀酸的产生和代谢可能对治疗心肌缺血-再灌注损伤具有重要的治疗潜力。此外，该研究发现HINT3抑制HDAC1蛋白表达并与SDHA竞争性相互作用，从而抑制HDAC1介导的SDHA在Lys335位点的去乙酰化。这种调节降低了SDH活性并减轻了线粒体ROS的产生，最终保护了心肌缺血-再灌注损伤。
图1 在I/R条件下，心脏组织和心肌细胞中的HINT3表达下调（图源自Advanced Science）
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202503109
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