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查寻分子的准备对基于形状虚拟筛选的影响

墨灵格信息科技

2025-10-14

导读：基于形状的虚拟筛选已成为从超大型化合物库中识别结构新颖生物活性分子的有力策略。然而，此类方法的性能对查询分子的构象状态高度敏感。本研究以阿斯利康最新报道的ROS1选择性抑制剂化合物31为模型系统，探讨

基于形状的虚拟筛选已成为从超大型化合物库中识别结构新颖生物活性分子的有力策略。然而，此类方法的性能对查询分子的构象状态高度敏感。本研究以阿斯利康最新报道的ROS1选择性抑制剂化合物31为模型系统，探讨查询构象准备对虚拟筛选结果的影响。通过量子力学优化以及与多个ROS1共晶配体（PDB: 3ZBF, 4UXL, 7Z5X, 7Z5W）的结构比对，我们鉴定出一个能重现蛋白质-配体复合物中关键铰链区和DFG区相互作用的低能生物活性构象（CONF_34）。与之相对，我们选取了一个高能构象（CONF_17，ΔE = 8.5 kcal/mol）代表能量不可及状态的非生物活性构象。使用ROSHAMBO2平台并采用Tanimoto和Tversky相似性度量，将这两个构象作为查询对源自ChEMBL35的精选3D构象集合（约135万化合物，约2780万构象体）进行基于形状的虚拟筛选。尽管全局得分分布相近，但生物活性构象在检索已知ROS1抑制剂方面显著优于非生物活性构象：在标准竞争排序下，高亲和力先导化合物CHEMBL1997924（K_i = 1 nM）使用CONF_34时排名第11位（RefTverskyCombo = 1.88），而使用CONF_17时排名第50位（RefTverskyCombo = 1.81）。此外，基于Tversky的评分（α = 0.95）展现出比传统Tanimoto组合评分更优异的排序性能。这些结果强调，查询构象选择不仅是预处理步骤，更是虚拟筛选效能的决定性因素。我们主张在基于形状的筛选流程中查询分子使用生物活性相关的构象，以提升新型高质量先导化合物的早期发现效率。详细内容，请点击左下角阅读原文。

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