在诺华开发补体因子B（Factor B）抑制剂 LNP023（Iptacopan）的过程中，一个关键突破源于对共晶结构（PDB: 6QSX）的细致观察：
🧬结晶缓冲液中的硫酸根离子并非“杂质”，而是介导配体与蛋白之间氢键网络的桥梁！
🧬团队据此在29的基础上引入羧酸取代的苯基，成功将活性提升近 100 倍（IC₅₀ 从 3.35 μM → 33 nM），并消除脱靶效应，诞生了先导化合物 35。
🧪 更令人振奋的是：这一历史性设计路径，能被计算方法系统性重现！
我们使用 Spark™ 的 “Scaffold hopping or R-group Replacement” 模块，将“硫酸根+配体侧链”定义为可替换单元，对片段数据库进行虚拟筛选：
✅ 化合物35 被成功重现（结果 #206）
✅ 多个已知 FB 抑制剂（#1, #24, #94）自动浮现
✅ 还发现了大量高打分、结构新颖的未报道分子！
💡 这不仅验证了 Spark 在生物电子等排体替换中的强大能力，更展示了：
“结合口袋中缓冲液离子”也可以成为药物设计的灵感来源！
🚀 对于靶向复杂极性口袋（含水、离子、氢键网络）的项目，Spark 提供了一条加速先导优化、拓展 IP 空间、规避专利，改善 ADMET 风险的高效路径。👉详细内容，请点击左下角阅读原文。