构象生成性能评测的失败案例分析1例

文章从方法学解释了传统方法的失败的原因：

1. 规则库的局限性：传统方法（如OMEGA、ConfGenX）依赖从晶体数据库（如CSD或PDB）推导的构象偏好（如扭转角、环几何），但A1O分子的π-π相互作用不属于常见规则范畴，导致预测偏差。

2. 能量最小化偏向：传统方法倾向于生成热力学最稳定的构象（能量最低），而生物活性构象可能因蛋白环境而处于亚稳态。A1O分子的结合构象涉及熵效应对不利的取向，传统方法的力场优化无法模拟这种蛋白诱导的构象变化。

3. 采样策略不足：传统方法基于距离几何或随机采样，对于柔性分子的构象空间覆盖不全面。A10分子需精确的扭转角组合，传统方法在有限采样下易错过关键构象。

基于上述比较，作者推测对于具有强分子内相互作用的生物活性构象预测，使用AI模型可能是更好的选择：

Based on the above comparison, we speculate that for predicting bioactive conformations with strong intramolecular interactions using AI models might be a better choice.

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.3c01519

对此，我有不同的意见：传统方法的失败是因为使用了默认参数，尤其是力场——变体力场忽略了分子内长程相互作用——这使得分子内强的相互作用被忽略。

以omega的searchFF选项为例：

-searchFF : Forcefield to be used for torsion driving

omega的力场参数有几个选项：

Contents of parameter -searchFF    Aliases : -srchff    Type : omegaff    Allow list : false    Default : mmff94smod_noestat    Simple : false    Required : false    Legal values : mmff mmff_noestat mmff_trunc mmff_sheff mmff94s mmff94s_noestat mmff94s_trunc mmff94s_sheff mmff94smod mmff94smod_noestat mmff94smod_trunc mmff94smod_sheff sage sage_noestat sage_sheff    Brief : Forcefield to be used for torsion driving

注意到：mmff94smod_noestat是searchFF选项的默认参数。根据说明书对mmff94smod_noestat的描述，该力场变体包含除库仑相互作用之外的所有 MMFF94s-Mod 项。也就是说，在默认情况下，omega为了平衡计算速度与精度，并不考虑分子内静电相互作用项，这可以解释为什么Wang等人的文章使用传统方法不能重现A10的生物活性构象。

Flare的XedeX是另一个采用类似策略的构象搜索方法，在默认条件下忽略分子内长程相互作用，如下图所示：

请注意，在默认情况下”Turn off Coulombic and attractive vdW forces“选项是被选中的，这意味着：如果设置此选项，用于最小化构象的力场将关闭吸引性范德华力和所有库仑力。这会导致更大、更柔性分子的构象更好（特别是更扩展的构象），但代价是失去由于内部氢键等引起的构象限制。如果您知道您的构象受分子内氢键限制影响很大，请关闭此选项，否则建议保持开启。

在实践中，除了分子内经典的氢键之外，该选项还对其它分子内相互作用产生影响，比如O/N孤对电子···S相互作用、C-H···O=C等非经典氢键相互作用、卤键等。在之前的一个构象搜索案例中（用FieldTemplater预测ROS1抑制剂的生物活性构象），涉及分子内N···S相互作用，我强调一定要关闭”Turn off Coulombic and attractive vdW forces“项以确保得到正确的生物活性构象。

以Flare XedeX构象搜索为例，在关闭”Turn off Coulombic and attractive vdW forces“选项之后，就正确地找到A10的生物活性构象，RMSD = 0.96 Å。

1. Wang, Z. et al. (2023) “Small-Molecule Conformer Generators: Evaluation of Traditional Methods and AI Models on High-Quality Data Sets,” Journal of Chemical Information and Modeling, 63(21). Available at: https://doi.org/10.1021/acs.jcim.3c01519.