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基因调控图谱（GTEx）在人类遗传学中极大推动了对基因表达变异机制的理解，但在家畜与农业动物中，遗传调控的系统性解析仍十分有限。作为重要的经济动物，绵羊的生产性状（如生长、繁殖、产毛与免疫反应）受到复杂的遗传与表观调控网络影响。为弥补这一空白，本研究构建了首个覆盖全身主要组织的“绵羊多组织遗传调控效应图谱”（SheepGTEx），系统揭示了不同组织中基因表达与剪接的遗传控制模式，为家畜基因组功能注释与性状改良提供了重要资源。
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Figure 1 思维导图
研究的核心目标是描绘绵羊不同组织间基因表达数量性状位点（eQTL）和剪接数量性状位点（sQTL）的分布规律，并探索这些调控信号与复杂性状之间的遗传关联。研究团队采集来自各品种与不同性别绵羊的27个组织样本，涵盖代谢、神经、免疫、生殖等系统，共获得1672份高质量RNA测序数据。通过与高深度全基因组重测序数据整合，研究在单碱基水平构建了表达调控图谱，并利用统一的生物信息分析流程，实现跨组织可比性。
Figure 2 SheepGTEx项目总览
在方法学上，研究首先通过全基因组顺式QTL扫描识别了影响基因表达的遗传变异，随后使用PEER因子模型与混合线性模型（MLM）校正批次与组织间差异。最终共鉴定出超过45万个显著eQTL–基因对，分布于约1.9万个基因中，占绵羊基因组编码基因的约65%。其中，约三分之一的eQTL为跨组织共享信号，表明一部分调控元件具有系统性作用，而另有大量组织特异性QTL显示出显著的调控分化。例如，肝脏与脂肪组织中与代谢相关的基因呈现高水平的顺式调控集中，而脑和性腺中则富集神经发育及生殖相关的组织特异QTL。
除基因表达外，研究亦系统分析了剪接数量性状（sQTL），共识别出23万个显著信号，覆盖超过1.2万个基因。剪接调控在组织间的分化更为明显，尤其在中枢神经系统与睾丸中，出现了高度特异的可变剪接调控模式。这些结果揭示了不同组织在基因调控层面上的分层结构，表明家畜的表型复杂性在很大程度上源于调控多样性。
Figure 3 横跨51种组织的七类分子表型的调控结构图谱
为探索遗传调控与复杂性状的联系，研究进一步将eQTL与已有的绵羊全基因组关联研究（GWAS）结果进行整合。通过共定位分析（colocalization），发现多个经济性状相关的QTL与eQTL在相同基因区域内共享因果突变。例如，在羊毛产量相关区域内，基因KRTAP6-1与FGF5的表达调控信号与性状关联峰显著重叠，提示这些基因可能是毛发生长与纤维长度的重要调控因子。此外，在免疫组织（如脾脏与淋巴结）中，eQTL信号与免疫球蛋白水平和寄生虫抗性相关位点显著共定位，揭示了免疫应答的分子基础。
为了验证不同组织间的调控规律是否具有跨物种保守性，研究还将SheepGTEx的结果与人类GTEx及牛的FarmGTEx数据进行了比较。分析显示，大约42%的绵羊eQTL位于与人类或牛同源的调控区域，其中保守性最高的信号多集中于代谢与细胞基本功能基因。这种跨物种保守性表明，哺乳动物的核心调控网络在进化中高度稳定，而农业动物在生产性状相关的外周调控区域中呈现特异进化。
Figure 4 molQTL的组织共享性与特异性
值得注意的是，研究在生殖系统中观察到异常丰富的组织特异调控。例如，睾丸组织中eQTL密度高达其他组织的两倍以上，许多调控基因与减数分裂及精子发生相关。进一步的单倍型分析揭示，在绵羊不同品系间存在显著的生殖相关调控多样性，暗示人工选择在这一系统中强化了特定遗传通路的表达控制。此外，研究还建立了“SheepGTEx数据门户”，向公众提供基因表达、调控信号及跨组织比较分析功能，为农牧业育种和功能基因组学研究提供可视化平台。
总体而言，本研究首次在家畜领域实现了与人类GTEx相当规模的多组织调控图谱构建，揭示了绵羊在不同生理系统中基因调控的复杂性与保守性。结果展示了遗传变异如何通过组织特异的调控机制影响经济性状，构建了连接基因型与表型的关键桥梁。研究不仅提供了绵羊功能基因组的重要资源，也为肉羊、奶羊及毛用羊等产业的分子育种提供了参考框架。
然而，研究仍存在若干局限。样本规模相较人类研究仍有限，部分组织（如胚胎与内分泌腺体）的样本缺乏可能导致调控网络的不完全覆盖；同时，尚未整合甲基化组与染色质可及性等多组学信息，难以全面揭示调控层级。未来结合单细胞组学与表观遗传数据，或可实现对调控通路的更精细解析，并推动动物功能基因组研究迈向精准表型预测与性状优化。
这项研究代表了家畜遗传调控研究的重要里程碑，使绵羊成为继人类与牛之后第三个拥有系统性GTEx资源的哺乳动物，为理解哺乳动物的基因表达演化与经济性状分子机制奠定了坚实基础。
Gong, M. et al. A multi-tissue atlas of genetic regulatory effects in sheep. (2025) doi:10.1101/2025.11.03.686346.