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本研究发表于 Nature Genetics，通过大规模北欧生物样本库与长期健康登记系统，系统比较了早发性抑郁症（early-onset MDD，eoMDD）与晚发性抑郁症（late-onset MDD，loMDD）的遗传结构差异。文章以年龄发病作为关键临床分层，旨在探究两类亚型是否具有不同的遗传基础、风险关联以及潜在因果路径。研究的核心贡献在于揭示早发与晚发抑郁症呈现部分重叠但明显分离的遗传特征，并证明早发性抑郁的多基因风险评分（PRS）能够预测自杀风险，为精准精神医学提供了重要方向。
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Figure 1 思维导图
研究者指出，重度抑郁障碍（MDD）具有高度临床异质性，而发病年龄能够呈现潜在病因层面的差异。因此，本研究的目的在于：通过区分早发（≤25岁）与晚发（≥50岁）患者，解析两类亚型是否具有不同的遗传架构；探究其与精神类疾病、躯体疾病、生活方式因素的遗传关联；并评估其多基因风险评分是否能够预测临床严重结局，尤其是自杀风险。
Figure 2 研究设计
为实现这一目标，作者联合丹麦、芬兰、挪威、瑞典和爱沙尼亚共九个大规模队列，整合来自151,582名抑郁患者与362,873名对照的基因型数据，并利用统一的软件容器实现跨国家、跨机构的可重复遗传分析流程。研究者采用年龄首次确诊作为发病年龄的代理，鉴于其与真实发病时间具有极高的遗传一致性（rg≈0.95）。在严格统一表型定义后，在各队列独立运行GWAS，再进行meta分析，同时使用英国生物库作为外部比较。
Figure 3 北欧队列中 MDD 亚型的 GWAS 荟萃分析及 SNP 遗传力
在结果上，研究识别了12个与早发性抑郁显著相关的基因位点，晚发性抑郁则仅发现2个显著位点；早发性抑郁的遗传力（h²≈11.2%）显著高于晚发性抑郁（h²≈6%）。进一步的功能注释发现，早发性抑郁的关联信号显著富集于胎儿脑部开放染色质区，而在成年脑区未见显著富集，提示其风险或源于早期神经发育进程。相较之下，晚发性抑郁仅在男性胎儿部分标记中出现微弱富集。
在遗传相关性（LDSC）层面，二者存在中等水平相关（rg≈0.58），但与其他疾病表现出显著不同的关联模式：早发性抑郁与自杀企图（rg≈0.89）、PTSD、ADHD、自闭症和精神分裂症等的遗传相关显著高于晚发型；晚发型则在老年疾病如阿尔茨海默病方面相关性更显突出。此外，结构方程模型（genomic SEM）显示，许多看似来源于晚发性抑郁的遗传相关其实受早发性部分影响；而控制早发性后，晚发性的独立遗传效应显著削弱。
Figure 4 eoMDD、loMDD 与健康结局之间的因果关系
因果推断（MR）进一步支持早发性抑郁对自杀企图具有更强的潜在因果效应（β≈0.61），而晚发型效应较弱（β≈0.28）。两者均呈现对心血管疾病的轻度因果效应，而较低教育水平对晚发型具有更强的因果影响。
在临床预测上，作者利用LOO GWAS构建PRS，并在多队列进行验证。研究发现，早发型PRS始终较晚发型PRS具有更高的预测力，可显著预测早发风险、终生抑郁风险、住院治疗、精神病性转化及相关共病。在PheWAS分析中，早发型PRS与自杀、自残、童年逆境、品行障碍等精神行为问题更为独特，而晚发型PRS与镇静类药物使用障碍等更具相关性。
最具临床意义的是，早发型PRS能够清晰预测自杀风险。自杀量表评分随PRS分层呈递增趋势；在10年随访中，PRS最高10%人群自杀风险累计达26%，远高于最低分组（12%）。这一结果强调了早发性抑郁的遗传风险在青少年和年轻成人自杀行为中的重要作用。
这项跨国大型研究系统展示了早发性与晚发性抑郁症在遗传架构、功能信号富集、疾病关联以及风险预测方面的深刻差异。早发型呈现更强的遗传负担、更明显的神经发育相关特征，并与自杀和其他精神疾病的遗传背景紧密交织；晚发型则较多关联老年性认知衰退和心血管风险。研究通过严格的表型统一与多方法分析（GWAS、LDSC、SEM、MR、PRS、PheWAS）构建了一幅多维度的遗传学图景，为抑郁症亚型化和精准医学奠定了重要基础。
然而，本研究仍存在一定局限，例如发病年龄的一定偏差、北欧样本的局限性影响跨族群推广，以及晚发型样本量相对较少导致统计效能不足。未来的研究可进一步扩展至更多族群，并将基因信息与多模态大脑影像、生理指标及社会环境因素结合，以更全面解读不同亚型抑郁症的机制，为早期诊断、自杀预防和个体化干预提供更精确的策略。
Shorter, J. R. et al. Genome-wide association analyses identify distinct genetic architectures for early-onset and late-onset depression. Nature Genetics (2025) doi:10.1038/s41588-025-02396-8.