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抗体配方的未来趋势

lucky出海

2025-11-06

导读：自从抗体产品问世以来，其优异的治疗效果已经让这类生物大分子药物成为治疗癌症、自身免疫疾病、心血管疾病乃至病毒感

自从抗体产品问世以来，其优异的治疗效果已经让这类生物大分子药物成为治疗癌症、自身免疫疾病、心血管疾病乃至病毒感染的重要武器。

随着全球单抗市场预计在2030年达到约5000亿美元规模，如何优化其配方设计——尤其是提高稳定性、适应更高浓度和更便捷的给药方式——成为制药行业的关键课题。然而非常可惜的是，对于配方设计的相关研究，一直受到业界忽视，现有研究缺乏系统性的跨源分析。

近日，来自澳门大学萨里大学的一个联合研究团队通过整合上市产品数据与专利信息，深入探讨了抗体配方趋势及辅料偏好。相关成果发表于mAbs上。本文将对该文进行简单综述。

大规模数据研究的来源

与传统化学药物不同，单克隆抗体是分子量巨大、结构复杂的三维蛋白质。它们对温度变化、机械振荡、光照和界面吸附等环境压力极为敏感。

而辅料作为药物中除活性成分外的其他功能性成分，扮演着稳定基石的角色，是有效应对上述机械振档等诸多挑战的方法。它们通过缓冲pH、防止聚集、抑制降解等机制，保障单抗药物从生产到患者体内的全周期稳定与有效。

研究人员通过对Drugs@FDA数据库、CAS配方数据库及Derwent Innovation专利数据库等多个数据库进行分析，数据范围截至2024年12月31日。提取的信息包括靶点、适应症、剂型、给药途径及配方组成，共分析了6119条专利记录和108个上市抗体产品（涵盖388项专利配方和141项上市配方）。通过比例检验等统计方法，研究人员揭示了辅料选择与药物浓度、给药途径之间的内在联系。

内在联系

研究人员将100 mg/mL作为高低浓度的分界点，发现了一系列显著偏好。

在高浓度的配方的辅料中，组氨酸，精氨酸，透明质酸酶更受偏爱。而在低浓度配方的辅料中，柠檬酸/磷酸缓冲液，海藻糖，氯化钠更为常见。

在缓冲剂之中，组氨酸在高浓度产品中的使用率（66.67%）显著高于低浓度产品（34.52%）。（p=0.0017）组氨酸缓冲液能有效维持高浓度蛋白溶液的稳定性。皮下给药（SC）制剂中组氨酸缓冲剂的使用率（56.45%）也高于静脉给药（IV，38.16%，p=0.0486）。与之形成鲜明对比的是，柠檬酸盐和磷酸盐缓冲剂在低浓度和IV产品中更为常见。

精氨酸则被誉为“粘度克星”，它更频繁地出现在高浓度配方中：在高浓度（33.33%）和SC制剂（33.02%）中的使用频率高于低浓度（17.12%）和IV制剂（21.94%，p=0.0273）。这可能归因于精氨酸在高蛋白浓度下降低粘度和增强溶解度的能力。而海藻糖在低浓度制剂中的使用更为普遍（26.85% vs 13.84%，p=0.0027）。

同时，蛋氨酸（甲硫氨酸）作为一种抗氧化剂，在SC配方中使用频率更高，目的是保护抗体在皮下停留较长时间内不被氧化。透明质酸酶更是SC的大帮手，专利数据显示，重组人透明质酸酶PH20（rHuPH20）在高浓度制剂中的使用更为普遍（7.55% vs 0.39%，p<0.0001），可能是因为它可以通过降解细胞质基质外的透明质酸，来帮助克服皮下组织对药液扩散的阻力。

而氯化钠（NaCl）在低浓度上市产品中的使用更为频繁（38.10% vs 15.79%，p=0.0075）。这种偏好可能归因于NaCl在稀释的蛋白质溶液中保持等渗性和离子强度的能力，而不会显著影响较低浓度下的溶解度或稳定性。此外，无机盐的使用，特别是氯化物，如氯化钠和氯化钾(KCl)，自2000年以来略有下降

冻干制剂与表面活性剂方面，业界倒是很有共识，冻干粉在市场和专利配方中均占约14%。冻干产品在药品加工过程中暴露于冷冻浓缩和干燥应力下，因此这需要额外的稳定策略。无论是已上市的还是专利中的冻干产品，蔗糖都毫无争议地成为最主要的保护剂，用于帮助抗体平安度过冷冻和干燥的严酷过程。

表面活性剂，是单克隆抗体制剂中的关键赋形剂，主要用于减轻蛋白质在气液界面的吸附并防止聚集。在分析的388个专利配方中，367个(94.6%)含有表面活性剂。聚山梨酯80、聚山梨酯20和泊洛沙姆188是最常用的三种。这是所有单抗配方（无论浓度或给药途径）的“标配”。

时间坐标上展现出的趋势

研究人员在数据的基础上，又通过引入时间维度来扩展研究，研究发现专利数据中的配方趋势往往早于上市产品。例如，高浓度抗体配方自2008年起在专利中持续出现，而上市产品直到2015年才逐渐增多。

类似的是，SC制剂的专利活动自2010年起持续，而市场批准则始于2015年。特定辅料如精氨酸、乙酸盐缓冲剂、赖氨酸和琥珀酸盐缓冲剂在专利中的出现也早于上市产品。

这表明，系统分析专利数据，可以为制药公司的研发决策提供宝贵的早期信号，帮助预测未来可能成为主流的配方技术，从而优化资源分配，缩短研发周期。

另一个值得注意的趋势是配方pH值的演变。尽管早期产品的pH值范围较宽，但近五年来，无论是高浓度还是低浓度，静脉还是皮下，市场上和专利中的单抗配方pH值都不约而同地收敛在5.75至6.0的狭窄区间。这反映出行业经过多年探索，可能正在形成一个关于最适pH值的“行业共识”，以在抗体稳定性、溶解度和患者耐受性之间找到最佳平衡点。

总结

总的来说，这项研究通过整合上市产品与专利数据，揭示了抗体配方中辅料使用的趋势与偏好。专利数据可作为配方策略的早期指标，为未来抗体类产品的开发提供有力支持。

参考来源：

Peng, Y., Lyu, L., Chen, S., Ning, B., Li, C., Wu, C. Y., & Hu, Y. (2025). Monoclonal antibody formulations: a quantitative analysis of marketed products and patents. mAbs, 17(1). https://doi.org/10.1080/19420862.2025.2580696

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