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高分子科学前沿

2025-11-13

导读：手性是生命现象的核心特征之一，控制一对镜像分子（对映体）的选择性合成，一直是合成化学的重要目标。

手性是生命现象的核心特征之一，控制一对镜像分子（对映体）的选择性合成，一直是合成化学的重要目标。尽管对手性碳、硅、磷和硫中心的控制已较为成熟，但由于氮中心在胺类分子中构型不稳定，其手性控制仍极具挑战。目前，氮手性对映选择性构建的成果主要局限于季铵盐和桥联双环胺结构，其金字塔构型受到限制。非桥联金字塔型氮手性分子的不对称合成长期以来依赖超化学计量的手性源，且立体选择性差，成为该领域尚未攻克的关键难题。

鉴于此，南方科技大学谭斌教授与美国加州大学洛杉矶分校K. N. Houk教授提出了一种通过手性布朗斯特酸催化的氯代反应，构建无环氮立体中心的催化对映选择性策略。研究人员设计了一种立体专一的分子内反应，以克服氮氯代羟胺在结构与构型上的不稳定性。所得2-烷氧基-1,2-恶唑烷表现出良好的对映纯度，密度泛函理论计算也证实了在氯代过程中成功实现了氮手性的对映控制。此外，该策略还被成功用于合成具有构型稳定氮立体中心的N-氯氮丙啶。控制实验表明，分子内亲核取代过程遵循S_N2路径。相关研究成果以题为“Controlling pyramidal nitrogen chirality by asymmetric organocatalysis”发表在最新一期《nature》上。

值得一提的是，早在2018年，谭斌教授就以第一通讯作者身份以题为“Asymmetric phosphoric acid–catalyzed four-component Ugi reaction”发表了一篇science。

【研究策略演进与关键设计】

作者清晰地展示了本研究攻克氮手性难题的策略演进过程（图1）。图1a揭示了氮手性中心固有的低构型反转能垒（ΔG^‡_inv = 20–25 kJ mol⁻¹）是其难以捕捉的根本原因，而通过引入氯和氧等相邻杂原子，可将能垒提升至75–80 kJ mol⁻¹，使其在低温下具备瞬时的构型稳定性，这为后续设计奠定了理论基础。图1b展示了初期的失败尝试：通过手性酸催化得到氮手性中间体D后，试图用甲醇进行分子间捕捉。然而，分子间S_N2取代速率过慢，导致不稳定的D优先发生脱卤生成无 chiral 的氧鎓中间体F，进而通过S_N1-like路径生成外消旋的目标产物E或副产物G，造成手性信息的完全丢失。基于此，研究者提出了全新的解决方案（图1c）：采用γ-羟基取代的羟胺为底物，在手性磷酸催化进行对映选择性氯代生成关键氮手性中间体Int后，利用其邻近的羟基进行快速的分子内亲核取代（S_N2路径）。此举不仅大幅加速了对手性中间体的捕获速率，有效规避了消旋化路径，最终形成的五元环产物P也因其更高的构型反转能垒（ΔG^‡_inv = 95–100 kJ mol⁻¹）而能稳定存在。该设计的核心在于证明能够实现对瞬态氮手性中间体的有效立体控制。

图 1. 努力控制 N 手性

【反应开发与底物适用性研究】

研究以3-((苄氧基)氨基)−3-甲基丁烷-1-醇为模型底物，在(R)-C12作为催化剂、NCS为氯源、NaHCO₃为碱、-40°C条件下，在EtOAc中高效合成了1,2-恶唑烷产物1，收率达92%，对映体过量值为92%（图2）。该化合物在80°C异丙醇中构型反转能垒为128.7 kJ·mol⁻¹，表明其金字塔结构具有高构型稳定性。进一步拓展底物范围发现，苯环上引入供电子或吸电子基团、替换为萘环或杂环均能兼容，但强吸电子基如硝基会导致对映纯度下降（图2中6，e.e. = 56%）。此外，环尺寸从四元环扩展至七元环的底物均能以良好收率与对映选择性获得相应氮手性产物（图2中11–20）。

图 2. 以 N-手性中心作为唯一手性元素的 1,2-恶唑烷的底物一般性

【兼具氮与碳手性中心的底物拓展】

研究进一步考察了具有一个或多个碳手性中心的羟胺底物，包括来自天然产物或药物分子的衍生物（图3）。在(R)-或(S)-C12催化下，多数底物能高非对映选择性地生成目标产物（如22，d.r. > 20:1）。即使对于带有多个手性中心的复杂分子（如来自薄荷醇或胆烷酸的底物），反应仍保持良好立体控制。此外，该方法还可用于外消旋三级胺的动力学拆分，成功合成了如药物那布美通衍生物等具有高对映纯度的氮/碳双手性分子（如32与32′）。

图 3. 同时具有 N-和 C-手性中心的 1,2-恶唑烷的底物一般性探索

【构型稳定氮手性中心的催化不对称构建】

在成功实现瞬态氮手性控制的基础上，研究进一步将该策略拓展至可分离且构型稳定的氮立体中心分子——N-氯氮丙啶的合成（图4）。通过引入环状侧链提高构型反转能垒，例如化合物34在室温下仍保持高对映纯度（98% e.e.）。该反应在CHCl₃中仅需5分钟即可完成，且可放大至4 mmol规模而不损失对映控制（图5c）。

图 4. 可隔离且配置稳定的 N-立体中心的催化不对称构建

【机理研究与计算验证】

控制实验表明，使用空间位阻较大的醇作为亲核试剂会导致对映选择性下降，说明S_N1路径比例增加（图5a）。不同卤化试剂（NCS、NBS、NIS）的实验进一步证实，氮手性稳定性顺序为Cl > Br > I（图5b）。DFT计算揭示了反应路径：羟胺先经TS1步骤不可逆地氯化为N-氯羟胺中间体，随后通过分子内S_N2环化生成产物（图6a）。对映选择性决定步骤为氯代过程，TS1-S比TS1-R能量低1.5 kcal·mol⁻¹，与实验观测的92% e.e.一致（图6b）。催化剂在TS1-R中因空间排斥导致结构扭曲更严重，是选择性起源的关键。

图 5. 机理研究和初步应用尝试

图 6. 反应机理和对映选择性的 DFT 计算

【总结与展望】

本研究通过手性磷酸催化的对映选择性氯代反应，首次实现了非桥联金字塔氮手性的高效、高选择性构建。通过立体专一的分子内捕捉策略，成功将瞬态氮手性信息转移至构型稳定的1,2-恶唑烷与N-氯氮丙啶中。结合控制实验与理论计算，明确了反应遵循S_N2路径，并揭示了选择性来源。该工作不仅推动了氮手性合成方法学的发展，也为未来设计含氮手性分子的催化不对称合成提供了新思路。

【声明】内容源于网络

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