予路乾行×武汉理工：AI解析hTYR结构，为新型美白原料研发提供新模式

酪氨酸酶作为melanin合成的关键限速酶，其活性调控是美白护肤的核心靶点。由于直接分离人体酪氨酸酶（hTYR）较为不易且结构不明，业内普遍采用蘑菇酪氨酸酶（mTYR ）作为替代模型进行抑制剂筛选。但通过序列比对与结构分析，这一替代存在不可忽视的系统性偏差：

1.序列与结构差异显著：mTYR与hTYR的序列一致性仅为25%，活性口袋周围12Å范围内残基的一致性更是低至11.8%，相似度仅23.5%。hTYR口袋富含酸性氨基酸（D167、D178、D180、D286、E184），呈现亲水特性；而mTYR口袋以疏水氨基酸为主（F89、F263、M256 等），且双铜活性中心暴露于口袋表面，与hTYR活性中心深埋于蛋白内部的结构特征截然不同。

2.抑制剂筛选效率低下：结构差异导致抑制剂结合偏好性存在本质区别。例如，传统美白成分曲酸在mTYR模型中表现出强抑制活性，但因与hTYR非预期位点结合引发接触性皮炎，瑞士已禁止其在化妆品中使用；氢醌则因导致褐黄病等严重副作用，被多国限制应用。

3.安全风险难以规避：mTYR与hTYR的关键作用区域不同（mTYR 以C1区域残基N259、E255为核心，hTYR则依赖L2、L3、L4环区域残基），基于mTYR筛选的成分易产生 "脱靶效应"，给人体安全性带来极大隐患。

作为生物医药研发领域的先行者，予路乾行联合武汉理工大学启动专项研究，将多尺度分子动力学与AI算法相结合，通过对分子结构的“精准计算”突破这一行业困局。

本研究首次基于AlphaFold3模型深度学习算法预测获得高可信度hTYR三维结构（pLDDT 值多高于 90），选取残基20-452区域构建模拟体系，结合 AMBER22软件开展500ns MD模拟及200ns重复验证，通过RMSD（均方根偏差）、RMSF（均方根波动）及MM/PBSA（分子力学 / 泊松-玻尔兹曼表面积）结合自由能计算，建立了一套精准的hTYR抑制剂筛选评估体系：

1.结构特征精准分析：明确hTYR双铜活性中心由 H161、H183、H192（螯合 CuA）与H344、H348、H371（螯合 CuB）构成，口袋周围L2（176-182 残基）、L3（284-292 残基）、L4（351-356 残基）环区域的柔性构象对抑制剂结合起关键调控作用。通过对比mTYR（PDB:2Y9X）与hTYR的MD轨迹发现，hTYR口袋区域残基波动更稳定（RMSF 值普遍低于 mTYR），尤其在200-400 残基区间的构象稳定性差异为抑制剂结合模式分析提供了可靠基础。

2.筛选效率显著提升：该体系可在原子水平捕捉抑制剂与hTYR的动态结合过程，实现从 "经验筛选" 到 "理性设计" 的转变，大幅降低研发成本与试错风险。

基于精准的人体酪氨酸酶模型，研究团队选取熊果素（β-熊果苷）、谷胱甘肽（GSH）、海参肽（CME）三种代表性天然成分，系统解析其与 hTYR 的结合机制，发现两类截然不同的高效抑制路径，为抑制剂设计提供明确的技术方向：

1.熊果素：通过两种稳定结合构象发挥作用 —— 构象Arbutin_c中，羟苯基与CuB螯合，吡喃葡萄糖基与H161、S165形成氢键；构象Arbutin_d通过醚基与CuB相互作用，RMSD长期稳定在1.4Å以下，展现出优异的结合稳定性。

海参肽（CME）的最优结合构象CME_d展现出独特的抑制模式：其半胱氨酸残基与D180、E184形成稳定氢键，甲硫氨酸残基与N345相互作用，C端残基通过氢键锁定R289，形成广泛的氢键网络，从而稳定L2、L3、L4环区域构象，有效封闭hTYR口袋入口，阻止底物酪氨酸进入活性中心。这种非直接攻击活性中心的模式，显著提升了抑制剂的靶点特异性与安全性，为肽类美白成分研发提供了全新思路。

予路乾行为行业提供了一套全新的研发逻辑 —— 通过独创的“分子电影”模拟及AI数据库平台对分子运动和分子结构进行解析，构建高精度分子模型，企业能在产品开发初期快速筛选高潜力候选成分，降低试错成本和人体临床试验风险，同时通过核心技术赋能临床策略的优化，推动行业从“经验驱动”转向“科学驱动”。