2023年《 Clinical Gastroenterology and Hepatology 》（IF=12）杂志发表一篇《 Oral Ritlecitinib and Brepocitinib for Moderate-to-Severe Ulcerative Colitis: Results From a Randomized, Phase 2b Study 》
口服 Ritlecitinib 和 Brepocitinib 用于中重度溃疡性结肠炎：一项随机、2b 期研究的结果
correspondence to: William J. Sandborn, MD, Division of Gastroen-terology, University of California San Diego, 9500 Gilman Drive, MC 0956, LaJolla, California 92093-0956
e-mail: wsandborn@health.ucsd.edu
背景与目的
本研究评估了 ritlecitinib（口服 JAK3/TEC 家族激酶抑制剂）和 brepocitinib（口服 TYK2/JAK1 抑制剂）作为诱导疗法在活动性、中重度溃疡性结肠炎患者中的疗效和安全性。
方法
这项 2b 期、平行分组、双盲、伞式研究将中重度溃疡性结肠炎患者随机分组，接受为期 8 周的诱导治疗，药物为 ritlecitinib（20、70、200 毫克）、brepocitinib（10、30、60 毫克）或安慰剂，每日一次。主要终点是第 8 周时的总梅奥评分（TMS）。
结果
在 319 名随机分组的患者中，有 317 人接受了 ritlecitinib（n = 150）、brepocitinib（n = 142）或安慰剂（n = 25）治疗。在第 8 周时，与安慰剂校正后的平均 TMS（90% 置信区间）分别为：ritlecitinib 20、70 和 200 毫克组为 -2.0（-3.2 至 -0.9）、-3.9（-5.0 至 -2.7）和 -4.6（-5.8 至 -3.5）（P = .003, P < .001, P < .001）；brepocitinib 10、30 和 60 毫克组为 -1.8（-2.9 至 -0.7）、-2.3（-3.4 至 -1.1）和 -3.2（-4.3 至 -2.1）（P = .009, P = .001, P < .001）。
在第 8 周时，与安慰剂校正后的患者达到改良临床缓解的比例估计值（90% 置信区间）分别为：ritlecitinib 20、70 和 200 毫克组为 13.7%（0.5%–24.2%）、32.7%（20.2%–45.3%）和 36.0%（23.6%–48.6%）；brepocitinib 10、30 和 60 毫克组为 14.6%（1.9%–25.7%）、25.5%（11.0%–38.1%）和 25.5%（11.0%–38.1%）。
不良事件大多轻微，未出现严重的带状疱疹感染病例。在 brepocitinib 组（16.9% [12.5%–23.7%]）、ritlecitinib 组（8.7% [5.2%–13.4%]）和安慰剂组（4.0% [0.2%–17.6%]）中观察到感染事件。发生 1 例心肌梗死导致的死亡（ritlecitinib 组）和 1 例血栓栓塞事件（brepocitinib 组）；两者均被认为与研究药物无关。
结论
Ritlecitinib 和 brepocitinib 诱导疗法治疗中重度活动性溃疡性结肠炎的疗效优于安慰剂，且具有可接受的短期安全性。ClinicalTrials.gov 编号：NCT02958865。
小分子药物，例如 Janus 激酶 (JAK) 抑制剂[1-4]和 1-磷酸鞘氨醇受体调节剂，因其免疫原性风险显著降低以及口服给药的潜力，已成为炎症性肠病 (IBD) 治疗中颇具吸引力的治疗方式。
IBD 的发病机制涉及先天性和适应性免疫系统的功能失调反应，导致炎症细胞因子过度表达，其中许多细胞因子通过 JAKs 进行信号传导。JAK 亚型 (JAK1, JAK2, JAK3, 和酪氨酸激酶 2 [TYK2]) 成对发挥作用，通过 I/II 型细胞因子受体传导信号，并且由 JAK1-3 对介导的信号传导与由 JAK-TYK2 对介导的信号传导是不同的[5,6]。目前批准用于治疗溃疡性结肠炎的小分子 JAK 抑制剂包括 tofacitinib, filgotinib 和 upadacitinib[7-9]。所有这些治疗都抑制 JAK1，并抑制依赖于 JAK1 与 JAK3、JAK2 或 TYK2 配对的细胞因子的信号传导[5]。因此，即使是高选择性的 JAK 抑制剂也会产生多效性作用，影响许多细胞和信号。JAK 抑制剂的选择性特征可能对溃疡性结肠炎产生不同的影响，而选择性 JAK 抑制与改善的获益/风险特征之间的联系尚待阐明。
Ritlecitinib (PF-06651600)，一种 JAK3/在肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶 (TEC) 家族抑制剂，和 brepocitinib (PF-06700841)，一种 TYK2/JAK1 抑制剂，是处于临床开发阶段的口服激酶抑制剂[10,11]。这些化合物在斑秃和类风湿关节炎中已显示出疗效和可接受的安全性[12-14]，并且正在白癜风 (NCT03715829)、克罗恩病 (NCT03395184) 和溃疡性结肠炎中进行评估[15]。
Ritlecitinib 是一种双重抑制剂，通过不可逆地阻断三磷酸腺苷结合位点来选择性抑制 JAK3，而不抑制其他 3 种 JAK 亚型 (JAK1, JAK2, 和 TYK2)，并以高选择性抑制 TEC 激酶家族 (布鲁顿酪氨酸激酶, 染色体 X 上的骨髓酪氨酸激酶, 白细胞介素 (IL)-2 诱导性 T 细胞激酶, TEC, 和 T 细胞中表达的酪氨酸激酶)[5,13]。抑制 JAK3 可调节与溃疡性结肠炎病理生理学相关的 g-共同链细胞因子通路 (例如, IL-7, IL-9, IL-15, 和 IL-21)；然而，与 JAK1 抑制剂不同，对维持消化道免疫稳态和限制肠道炎症至关重要的免疫调节细胞因子 IL-10, IL-27, 和 IL-21 不受影响。TEC 激酶参与免疫调节，ritlecitinib 抑制 CD8+ T 细胞和自然杀伤细胞的细胞毒功能，这些细胞在 IBD 的发病机制中发挥作用[10,16-18]。布鲁顿酪氨酸激酶和 IL-2 诱导性 T 细胞激酶的抑制剂正在被探索作为包括溃疡性结肠炎在内的炎症性疾病的治疗方法，因为这些激酶分别参与来自 B 细胞和 T 细胞上抗原受体的信号转导[18-21]。
Brepocitinib 也是一种双重抑制剂，结合了 JAK1 抑制的抗炎作用和抑制 TYK2 介导的 IL-12 和 IL-23 信号传导的作用[11]。JAK1 抑制影响促炎细胞因子、通过 g-共同链受体传导信号的细胞因子 (与 ritlecitinib 的作用相同) 和 gp130 (例如, IL-6) 的信号传导，而抑制 TYK2 则通过抑制 IL-12/Th1 和 IL-23/Th17 通路来阻断促炎细胞因子干扰素 (IFN)-g 和 IL-17 的产生[22]，这些通路参与 IBD 慢性炎症的启动和维持。针对这些通路的疗法在 IBD 患者中已被证明有效[23-25]。
我们报告了 2b 期 VIBRATO 研究为期 8 周的诱导期结果，该研究是一项双盲、随机、安慰剂对照、伞式研究，评估了口服 ritlecitinib 和 brepocitinib 在中重度活动性溃疡性结肠炎患者中的疗效和安全性。
方法
试验设计与监督
VIBRATO 是一项 2b 期、随机、双盲 (在 ritlecitinib 和 brepocitinib 队列内)、安慰剂对照 (在诱导期期间)、平行分组、剂量探索、伞式研究，于 2017 年 2月至 2021 年 5月在全球 78 个中心进行 (补充材料)。研究的第一部分是为期最多 6 周的筛选期，以评估资格标准，随后是 8 周的双盲、安慰剂对照诱导期，24 周的长期给药期，以及末次给药后 4 周的随访 (图 1A)。研究方案得到了每个研究中心伦理委员会或机构审查委员会的批准 (方案编号 B7981005)。研究根据源自《赫尔辛基宣言》的伦理原则进行。所有患者均提供了书面知情同意书。本研究已在 ClinicalTrials.gov (NCT02958865) 和 EudraCT (2016-003708-29) 注册。
患者
关键入选标准包括：年龄 18-75 岁，在研究前 3 个月经内镜和组织学诊断患有溃疡性结肠炎。患者患有中重度活动性溃疡性结肠炎，定义为总梅奥评分 (TMS) ≥6 分，直肠出血亚评分 ≥1 分，以及 Mayo 内镜亚评分 ≥2 分 (基于中心阅片)，且活动性病变距离肛门边缘 >15 厘米 (补充材料)。
随机化与治疗
筛选期后，患者被随机分配 (4:4:4:1:4:4:4:1) 至口服每日一次 (QD) 的 ritlecitinib (20, 70, 或 200 毫克) 或匹配安慰剂，或 QD 的 brepocitinib (10, 30, 或 60 毫克) 或匹配安慰剂 (图 1A, 补充材料)。
终点与评估
主要终点是第 8 周时的 TMS。TMS 范围从 0 到 12 分，包含 4 个亚评分 (排便频率、直肠出血、内镜检查结果和医师总体评估)。
在第 8 周时还评估了多个二分法疗效结局，包括改良临床缓解、临床缓解、内镜改善、临床应答、内镜缓解、组织学改善、组织学缓解和黏膜愈合 (定义见补充材料)。炎症性肠病问卷评分[26] (IBDQ)、高敏 C 反应蛋白和粪便钙卫蛋白浓度在基线/筛选时以及第 4 周和第 8 周进行检测 (补充材料)。
统计分析
疗效和患者报告结局分析在意向性治疗人群中进行，该人群定义为所有随机分组并接受了至少 1 剂 ritlecitinib、brepocitinib 或安慰剂的患者。安全性分析集包括所有接受了至少 1 剂 ritlecitinib、brepocitinib 或安慰剂的患者。对于连续性结局，安慰剂校正后的治疗效应定义为第 8 周时结局预期值 (活性药物组 - 合并的安慰剂组) 之间的差异。在随机化研究中，任何结局在基线时的预期值在各治疗组之间是相同的，因此对于给定的访视点，结局预期值之间的差异等同于该结局相对于基线的变化预期值之间的相应差异。治疗效应的估计值使用约束纵向数据分析[27,28]获得。
使用 ritlecitinib 剂量组在第 8 周时预期 TMS 的降低来宣告该组的治疗有效性。预期随机化患者数约为 318 例，脱落率为 10%，并且合并随机分配至接受与 brepocitinib 和 ritlecitinib 匹配的安慰剂的患者，预计在第 8 周时有约 22 例 (合并安慰剂组) 和约 44 例 (每个活性药物组) 完成者。我们假设 TMS 的标准差为 3.0，期望的治疗效应为 2.1，双侧 I 类错误水平为 0.10。研究的相应把握度为 84.3%。
对于二分终点，使用 Blyth-Still-Casella 方法[29,30]计算每个治疗组应答比例的估计值和置信区间 (CI)，并使用 Chan 和 Zhang 方法[31]计算感兴趣治疗组与参照治疗组之间应答比例差异的估计值。缺失数据通过无应答插补法进行填补。
对于 TMS 相对于基线变化的主要分析，所有报告的 P 值均为双侧。未对多重比较进行校正，仅报告主要分析的 P 值。预先设定的 90% CI 覆盖范围及相应的统计学显著性阈值 (双侧 P < .10) 通常在早期临床试验结果报告中使用。
结果
患者
总共筛选了 637 名患者，其中 319 名接受了随机分组。在这些患者中，有 317 名被随机分配接受至少 1 剂研究药物或安慰剂，并纳入意向性治疗分析。总共有 150 名患者接受了 ritlecitinib (20 mg, n = 51; 70 mg, n = 49; 200 mg, n = 50)，142 名患者接受了 brepocitinib (10 mg, n = 48; 30 mg, n = 47; 60 mg, n = 47; 2 名未治疗)，25 名患者接受了安慰剂 (图 1B)；281 名患者完成了诱导期 (分别为 n = 128, 132, 和 21)。
大多数患者 (62%) 年龄在 18-44 岁之间。各组的基线特征在年龄、性别、疾病持续时间、既往治疗、TMS 和部分梅奥评分方面大致相似 (表 1)，除了 brepocitinib 30 mg 组既往生物制剂治疗失败的比例略高。
主要疗效终点
与安慰剂相比，第 8 周时平均 TMS 的降低在所有剂量的 ritlecitinib (200, 70, 和 20 mg) 和 brepocitinib (60, 30, 和 10 mg) 组中均有显著差异，其中 ritlecitinib 200 mg 组显示出最大的降幅 (图 2A 和 B, 表 2)。第 8 周时，安慰剂组和 ritlecitinib 20-, 70-, 200-mg 组的平均 (标准误 [SE]) TMS 分别为 7.9 (0.6), 5.9 (0.4), 4.0 (0.4), 和 3.3 (0.4)。第 8 周时，brepocitinib 10-, 30-, 60-mg 治疗组的平均 (SE) TMS 分别为 6.1 (0.4), 5.6 (0.4), 和 4.7 (0.4)。第 8 周时，与安慰剂校正后的平均 TMS (90% CI) 对于 ritlecitinib 20, 70, 和 200 mg 分别为 -2.0 (-3.2 至 -0.9), -3.9 (-5.0 至 -2.7), 和 -4.6 (-5.8 至 -3.5) 分 (P = .003, P < .001, 和 P < .001)，对于 brepocitinib 10, 30, 和 60 mg 分别为 -1.8 (-2.9 至 -0.7), -2.3 (-3.4 至 -1.1), 和 -3.2 (-4.3 至 -2.1) 分 (P = .009, P = .001, 和 P < .001) (表 2)。ritlecitinib 和 brepocitinib 的剂量增加与治疗效应的增加相关。
关键次要及其他预设疗效终点
在第 2 周时观察到部分梅奥评分的剂量依赖性下降，并且在第 8 周时，所有剂量的 ritlecitinib 和 brepocitinib 组与安慰剂组相比，下降幅度更大 (图 2C 和 D, 表 2)。
在第 8 周时，ritlecitinib 200 mg (36.0% [90% CI, 24.9%–47.4%]) 和 70 mg (32.7% [21.7%–44.4%]) 组以及 brepocitinib 60 mg (25.5% [15.4%–37.2%]) 和 30 mg (25.5% [15.4%–37.2%]) 组中达到改良临床缓解的患者比例显著高于安慰剂组 (0% [0%–11.0%]) (表 2)。
内镜改善、临床应答和黏膜愈合的结果相似；在第 8 周时，与安慰剂相比，大多数这些参数观察到剂量依赖性的治疗效应增加 (图 3, 表 2)。
在第 8 周时观察到 ritlecitinib 和 brepocitinib 对组织学改善和组织学缓解的治疗效应 (表 2)；同样，患者报告结局 IBDQ 总分和 4 个 IBDQ 领域评分也出现了治疗效应。与安慰剂相比，在第 4 周时，ritlecitinib 70 和 200 mg 组以及 brepocitinib 60 mg 组的高敏 C 反应蛋白和粪便钙卫蛋白水平有所改善，并保持稳定至第 8 周 (补充图 1, 表 2)。
药代动力学
在第 8 周时观察到中位血浆 ritlecitinib 和 brepocitinib 水平的剂量依赖性增加，此时样本在给药后 4 小时内收集。ritlecitinib 和 brepocitinib 的中位达峰浓度时间分别在给药后 1 小时和 2 小时观察到 (补充表 1)。
安全性
总体而言，在 8 周内，有 146 名患者 (46.1%) 经历了 308 次治疗中出现的不良事件 (AE)。在这些事件中，230 次为轻度，71 次为中度，7 次为重度。ritlecitinib 组有 43.3% 的患者 (n = 65/150) 报告了 AE，brepocitinib 组为 47.9% (n = 68/142)，安慰剂组为 52.0% (n = 13/25) (表 3)。最常报告的全因 AE (任何组中 ≥5% 的患者) 是贫血 (n = 14, 4.4%)、头痛 (n = 13, 4.1%)、鼻咽炎 (n = 11, 3.5%)、腹痛、发热和关节痛 (各 n = 8, 2.5%) (表 3)。未报告恶性肿瘤。
严重不良事件 (SAE) 的数量在各治疗组之间具有可比性，共有 11 名患者报告了 14 次事件：ritlecitinib 组 7 次事件 (n = 6)，brepocitinib 组 7 次事件 (n = 5)，安慰剂组无。除 ritlecitinib 20 mg 组的 1 次溃疡性结肠炎恶化事件和 brepocitinib 30 mg 组的 1 次发热事件外，所有 SAE 均被认为与研究药物无关。ritlecitinib 20 mg 组有 1 例因心肌梗死导致的死亡，与研究药物无关。在观察到的 SAE 数量方面，各组之间没有剂量关系。经历全因 AE 患者百分比最高的 4 个系统器官分类是：感染和侵染性疾病 (n = 38, 12.0%)、胃肠道 disorders (n = 30, 9.5%)、神经系统 disorders (n = 27, 8.5%) 和检查 (n = 23, 7.3%)。感染和侵染性疾病在 brepocitinib (16.9%)、ritlecitinib (8.7%) 和安慰剂 (4.0%) 组中均有观察到，除 ritlecitinib 20 mg 组 1 名患者的 2 次 SAE (肺炎和病毒感染，均在第 1 天发生) 外，其余均为轻度或中度严重程度。在胃肠道 disorders 中，除 brepocitinib 30 mg 组发生 1 次大肠狭窄的严重 AE 和 ritlecitinib 200 mg 组发生 1 次溃疡性结肠炎的 SAE 外，所有事件均为轻度或中度严重程度。
有 11 名患者出现原因不明的皮疹 AE；所有事件均为轻度或中度严重程度，并且均已解决，无受试者因此停药。
有 3 名患者出现带状疱疹感染：ritlecitinib 70 mg 组和安慰剂组各 1 例，被认为与治疗无关；brepocitinib 60 mg 组 1 例，被认为与治疗相关。所有病例均为轻度、多皮节性，并且已康复/解决，无受试者因带状疱疹感染而停药。
有 4 名参与者出现单纯疱疹感染：ritlecitinib 20 mg 组 1 例，brepocitinib 组 3 例 (10 mg 组 1 例, 30 mg 组 1 例, 60 mg 组 1 例)。所有病例均为轻度且已解决，无停药发生。
brepocitinib 30 mg 组发生 1 次严重血栓栓塞事件，与研究药物无关。该参与者中止研究，事件在留有后遗症的情况下解决。
讨论
在对中重度活动性溃疡性结肠炎患者进行的 VIBRATO 研究的 8 周诱导期内，ritlecitinib 和 brepocitinib 在涵盖临床、内镜、组织学和患者报告结局维度的多个指标上均显示出剂量依赖性的治疗疗效。具体而言，与安慰剂相比，接受 ritlecitinib 或 brepocitinib 的患者在第 8 周时的平均 TMS 显著更低，临床缓解、改良临床缓解、内镜改善、组织学改善和黏膜愈合的发生率更高。两种化合物均显示出快速起效，仅在 2 周后即可观察到对部分梅奥评分的显著影响。两种药物均耐受性良好，具有可接受的短期安全性特征。
在一项为期 8 周的 2 期试验中，ritlecitinib 治疗与类风湿关节炎疾病评分的显著改善相关[13]。在一项为期 24 周的斑秃 2 期临床试验中，ritlecitinib 和 brepocitinib 均显示出疗效，并且 ritlecitinib 在一项针对斑秃的 2b/3 期研究中显示出疗效和有利的获益-风险特征[12,32]。在这两项研究中，ritlecitinib 和 brepocitinib 均显示出可接受的安全性特征。在当前针对溃疡性结肠炎患者的研究中观察到了类似的结果，AE 大多为轻度或中度严重程度，最常见的是感染和侵染性疾病以及胃肠道 disorders。经历带状疱疹的患者比例也与之前的研究相似。在两个治疗组内部均未观察到剂量相关效应，并且对于 ritlecitinib 或 brepocitinib 评估的任何实验室参数均未发现具有临床意义的显著结果。发生了 1 例因心肌梗死导致的死亡，被认为与研究药物 (ritlecitinib) 无关。观察到 1 例外周动脉血栓形成 (左胫动脉) 事件，也被认为与研究药物 (brepocitinib) 无关。由于 JAK 抑制剂与主要心血管事件和静脉血栓栓塞风险增加相关，需要对 ritlecitinib 和 brepocitinib 进行更大规模的研究以充分了解其安全性特征。
使用伞式试验设计同时评估两种新化合物在肿瘤学研究[33]中受到青睐，但此前尚未在 IBD 研究中实施。尽管这些设计可能因操作和监管复杂性而具有挑战性，但其资源效率和比较多种化合物的潜力值得未来试验认真考虑。由于 IBD 临床试验中招募患者存在挑战，结合各自安慰剂组进行最终分析所固有的效率优势颇具吸引力。
激酶抑制剂 ritlecitinib (JAK3/TEC 家族激酶) 和 brepocitinib (TYK2/JAK1) 不同的 JAK 选择性特征可能进一步加深我们对这些通路在溃疡性结肠炎中作用的理解。在 JAK 激酶家族中，ritlecitinib 对 JAK3 具有高度选择性。这种对 JAK3 的选择性抑制限制了药理学抑制的广度，与目前批准的 JAK 抑制剂（所有这些都抑制 JAK1，并在不同程度上抑制 JAK2）相比[7-9,34,35]。通过不靶向 JAK1 或 JAK2，从而保留干扰素和 IL-6 家族成员的信号传导[35]，ritlecitinib 可能与降低某些与广泛抑制细胞因子信号传导相关的 AE 风险有关，包括感染和血脂升高的风险[34,36,37]。Ritlecitinib 还靶向 TEC 激酶家族，该家族可能通过抑制主要组织相容性复合物-自身抗原激活后 T 细胞受体的下游信号传导，在溃疡性结肠炎的病理生理学中发挥作用[10,16-18,21]。TEC 家族激酶抑制也在血小板聚集中的作用，并且在 ritlecitinib 组中观察到血小板水平轻微下降[38]。然而，需要更长期的研究来充分了解血小板可能受到的影响。对于 brepocitinib，除了 JAK1 覆盖的细胞因子谱外，TYK2 还调节 IL-12, IL-23 和 1 型干扰素的信号传导，这些信号传导有助于 IBD 的慢性炎症。需要进一步的研究来全面表征具有不同选择性特征的 JAK 抑制剂在 IBD 中的获益-风险贡献。
本研究的局限性包括样本量小和治疗周期短 (8周)。长期给药期间的安全性和疗效正在研究中，将另行报告。本研究是在中重度溃疡性结肠炎患者中进行的，尚不清楚这些治疗在轻度病例患者中的效果如何。此外，纳入的患者包括既往治疗失败者，他们可能对治疗更耐药。大多数患者是白人，未来研究应纳入更能代表疾病人群的多样化患者群体。
总之，ritlecitinib 和 brepocitinib 诱导疗法治疗中重度溃疡性结肠炎的疗效优于安慰剂，且具有可接受的短期安全性特征。
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